康布瑞汀化合物的制备方法

摘要

本发明提供了一种Combretastatin－A4磷酸酯二钠盐的新制备方法。该方法以Combretastatin A－4为原料，先制备磷酰二卤(II)，然后Combretastatin A－4与磷酰二卤(II)反应制得磷酸二酯(III)，再经水解、成盐两步反应制得CA4P(I)。本发明克服了现有技术的不足，既能提高CA4P二钠盐质量，又能降低生产成本，同时操作方法简便，易于工业化大生产。

主权项

1.一种Combretastatin-A4磷酸酯二钠盐(CA4P，I)的制备方法，以Combretastatin A-4为原料，其特征在于先制备磷酰二卤(II)，然后经两步反应制得CA4P(I)，合成路线为：其中，R为：(1)R＝But、Ph₃C等烷基；(2)R＝CH₂CH₂Cl，CNCH₂CH₂、2，2，2-Cl₃CCH₂等烷基；(3)R＝p-NO₂C₆H₄、o-NO₂C₆H₄、p-NO₂C₆H₄CH₂、o-NO₂C₆H₄CH₂等芳基或芳基甲基；具体步骤为：(1)、将氧氯化磷溶于惰性溶剂中，冷却至0℃以下，滴加醇或者酚，然后自然升温至室温反应3-4小时，先用减压蒸掉溶剂，再用油泵减压蒸出产品，制得磷酰二卤(II)；(2)、将磷酰二卤(II)溶于惰性溶剂中，冷却至0℃以下，在氮气保护下，滴加CA4的惰性溶液，再加入适量的除酸剂，滴加完毕，然后升温于20-50℃反应16-24小时，将反应物倒入冰水中，用有机溶剂提取出中间体，减压蒸掉溶剂，重结晶得磷酸二酯(III)；(3)、将磷酸二酯(III)溶于惰性溶剂中，根据R基的不同，选择适宜的去除R取代基的方法，于30-100℃反应。再和碳酸氢钠或者氢氧化钠在甲醇中成盐，过滤，滤液加入丙酮析出白色固体，过滤，减压干燥即制得CA4P(I)；所述的去除R取代基的方法分别为：a、R＝But、Ph₃C等烷基时，可采用酸水解的方法脱除；b、R＝CH₂CH₂Cl，CNCH₂CH₂、2，2，2-Cl₃CCH₂等烷基时，可采用碱水解的方法脱除；c、R＝p-NO₂C₆H₄、o-NO₂C₆H₄、p-NO₂C₆H₄CH₂、o-NO₂C₆H₄CH₂等芳基或芳基甲基时，可采用还原(Zn/醋酸，H₂/Pd等)的方法脱除。