抑制IL-5之软性药剂IL-5 INHIBITING SOFT DRUGS

摘要

本发明系关于下式化合物(I)其N-氧化物、药学上可被接受之加成盐类、四级铵或立体化学异构物形式，其中p为0至4；q为0至5；X为O、S、 NR3处直接键；或-x-R2为CN；R1为H、OH、卤基、NH2、单-或二(C1-4烷基）NH2、C1-6烷基、C1-6烷基O、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、NC2C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基) NH2C1-4烷基或单-或二(C1-4烷基)NH2C1-4烷基NH2；R2为芳基、Het1、视需要经取代之C3-7环烷基、视需要经取代之 C1-6烷基；R3为H或C1-4烷基；R4及R5为-C(=O)-Z-R14、C1-6烷基、卤基、多卤C1-6烷基、OH、巯基、C1-6烷基O、C1-6烷硫基、C1-6烷基C(=O)O、芳基、氰基、硝基、Het3、R6、NR7R8或经-C(=O)-Z-R14、Het3、R6或NR7R8取代之C14烷基；Z为O、S、NH、-CH2-O-或-CH2-S-；R14为H、C1-20醯基、视需要经取代之C1-20烷基、视需要经取代之C3-20烯基、C3-20炔基、C3-7环烷基、多卤C1-20烷基、Het3、苯基；或R14为含氧的基；芳基为视需要经取代之苯基；Hetl、 Het2、He3及Het5为视需要经取代之杂环基；Het4为单环杂环基；但条件是R2不是MH2C(=O)、C1-6烷基OC(=o)C1-6烷基；且R11不是COOH、C1-4烷基OC(=O)、NH2C(=O)、C1-4烷基NH2C(=O)、OHC1-4烷基NH2C(=O)、C1-4烷基C(=O)- NH2C(=O)、C3-7环烷基NH2C(=O)；且R7、R8、R9、R10、 R12、R13、R15及R16不是C1-4烷基C(=O)OC1-4烷基C(=O)、 OHC1-4烷基C(=O)；且Het3不是经COOH或C1-4烷基OC(=O)取代之单环杂环基；且式(I)化合物含至少一个-C(=O)-Z-R14基；其制法及含彼之组成物，另外还关于其作为药剂之用途。

主权项

1.一种下式之化合物, 其N-氧化物、药学上可被接受之加成盐类、四级 胺或立体化学异构物形式,其中: P代表0、1或2之整数; q代表1; X代表S; R1代表氢; R2代表经-C(O)-Z-R14,-CH2-Het3-C1-6伸烷基-C(=O)-Z-R14,-CH2- NR7R8-Het3-CH2-C(=O)-Z-R14,-CH2-NR7R8-CH2-C(=O)Z-R14取代之 啶基: 各R4独立地代表卤基; 各R5独立地代表卤基; 各R7及R8独立地选自氢、C1-6烷基; 各Z独立地代表O或S; 各R14独立地代表氢、C1-6烷基;或R14代表下式的基 其中s为1; Rg及Rj各独立地为氢或C1-4烷基; Het3代表六氢啶基及六氢基。 2.一种用于治疗与嗜伊红血球相关之发炎疾病之 医药组成物,其系包含根据申请专利范围第1项之 化合物为活性成分及药学上可接受之载体或赋形 剂。 3.根据申请专利范围第1项之化合物,其系用作为治 疗与嗜伊红血球相关之发炎疾病之医药组成物。 4.根据申请专利范围第1项之化合物,其系用于制造 供治疗支气管气喘之医药组成物。 5.一种制备根据申请专利范围第1项的化合物之方 法,其特征是: a)使式(II)中间物其中W1为合适的释离基(例如卤素) ,与式(III)的适当试剂反应,视需要在反应惰性溶剂 (例如乙、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸、四氢喃 、乙醇或其混合物)中及在硷(例如l,8-二氮杂双环[ 5.4.0]-7-十一烯、碳酸钠、乙醇酸钠)存在下进行; 其中R1、R2、R4、X及q如同在申请专利范围第1项中 的定义,且D代表 其中R5及p如同在申请专利范围第1项中的定义; b)消除式(V)三二酮之E基(一适当的电子吸引基, 例如酯、醯胺、氰化物、C1-6烷基磺醯基氧基及其 类似物, 其中R1、R2、R4、R5、X及q如同在申请专利范围第1 项中的定义; c)使式(XII)中间物其中W4为合适的释离基(例如卤素 ),与式(III)中间物视需要在合适的硷存在下反应; 如此得到式(I-b)化合物; 其中R2、R4、X及q如同在申请专利范围第1项中的定 义且D如同在申请专利范围第5a)项中的定义; 且如果需要时,使用基团转换反应将式(I)化合物彼 此转化,且再如果需要时,用酸处理将式(I)化合物 转化成医疗活性无毒酸加成盐,或用硷处理将式(I) 化合物转化成医疗活性无毒硷加成盐,或相反地, 用硷处理将酸加成盐转化成自由态硷,或用酸处理 将硷加成盐转化成自由态酸;而且如果需要时,制 备其立体化学异构物形式或N-氧化物形式。 6.一种标示受体之方法,其步骤包括 a)放射性标示根据申请专利范围第1项之化合物; b)将该放射性标示的化合物用药至具有生物源之 生物物质; c)使用显像技术从放射性标示的化合物侦测放射 量。