比哌立登的制备方法

摘要

本发明涉及一种制备比哌立登的方法，通过1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮的外型/内型混合物与苯基镁化合物反应形成1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-1-苯基-3-哌啶子基-1-丙醇的异构体混合物，其中比哌立登是通过将所述混合物转化为相应的盐酸盐，分离所述盐酸盐，再转化为游离碱并结晶所述比哌立登而得到的。

主权项

1.一种通过将外型/内型比例至少为2.5∶1的1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-3-哌啶子基-1-丙酮(II)的外型/内型混合物与苯基镁化合物反应得到含比哌立登的1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-1-苯基-3-哌啶子基-1-丙醇(I)的异构体混合物以制备比哌立登(Ia)的方法，(外，R)/(1，s)                   (Ia)                    (外，s)/(1，R)其特征在于比哌立登(Ia)从异构体混合物中的分离包括以下步骤：a)在水和与水混溶的极性有机溶剂的混合物中，将异构体混合物与HCl反应，并分离由此形成的盐酸盐，b)在水和至少一种与水有限混溶或不混溶并具有4-8个碳原子的极性二烷基醚的混合物中，在加热下将盐酸盐与碱反应，c)形成的两相在升高的温度下分离，d)从有机相中蒸发醚部分，和e)通过冷却结晶比哌立登(Ia)。