一种2’－脱氧－2’，2’－二氟－胞苷合成的方法

摘要

一种2’－脱氧－2’，2’－二氟－胞苷合成的方法，以D－核糖为原料，经过依次制备中间体：甲基－β－D－核苷或甲基－2，3－氧－异亚丙基－β－D－核苷、甲基－3，5－O－(1，1，3，3－四异丙基二硅氧烷－1，3－二基)－β－D－核苷、甲基－3，5－O－(1，1，3，3－四异丙基二硅氧烷－1，3－二基)－2－氧代－β－D－核苷、甲基－3，5－O－二苄基－2－氧代－β－D－核苷、3，5－O－二苄基－2，2－二氟－β－D－核糖乙酸酯、3，5－O－二苄基－2，2－二氟－β－D－胞苷、3，5－O－二苄基－2，2－二氟－β－D－核糖乙酸酯、3，5－O－二苄基－2，2－二氟－β－D－胞苷，3，5－O－二苄基－2，2－二氟－β－D－胞苷去苄基保护，得2’－脱氧－2’，2’－二氟－胞苷，该方法的优点是原料廉价易得和合成路线中有些步骤只需要经过简单处理便可投入下步反应，有利于重复和扩大规模生产。

主权项

1、一种2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法，其特征在于，以D-核糖为原料，合成路线如下：第1步 制备化合物1在酸催化下，D-核糖与无水甲醇反应，得到化合物1，化合物1是甲基-β-D-核苷，催化剂为干燥氯化氢，浓硫酸，氯化亚锡；第2步制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷硅保护甲基-β-D-核苷的羟基得到甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷，羟基的保护基为1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基二硅氧烷，其中烷基为C1-C5的低级烷基，上述的羟基保护在一种或多种选自下组的无水非质子溶剂中进行：二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，苯甲醚，1，2-甲氧基乙烷，二甘醚，乙醚，正丁醚，异丙醚，二氧六环，乙氰，四氢呋喃，硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷，在上述羟基保护中，二乙胺、三乙胺、二异丙胺、异丁胺、正丙胺、正丁胺、1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-、N，N-二甲基丙烯脲、2，6-二氯苯腈、六甲基磷酰胺、吡啶为缚酸剂，甲基-β-D-核苷与1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基-二硅氧烷的摩尔比为1∶1.1～2，反应温度-10℃～25℃，反应时间2～7h；第3步制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷氧化甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷得甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷，氧化剂选自CrO3、Na2CrO7、PCC、PDC、KMnO4、MnO2、DMSO/DCC、DMSO/SOCl2、IBX、Dess-Martin，反应在-5℃～35℃下进行，反应溶剂选用常用溶剂如无水二氯甲烷，三氯甲烷；第4步制备甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷用TBAF对甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷脱硅保护，得到甲基-2-氧代-β-D-核苷，再苄基保护得甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷，脱硅保护的试剂为含氟试剂，如四丁基氟化铵，氟化氢，羟基的再保护选酰氯、酸酐、苄卤，优选苄基保护，所用碱为常用的无机有机碱；第5步制备甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷氟化甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷得甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷，氟化剂选用DAST、DMPU-HF、或DAST-DMPU-HF的复合物，氟化反应在无水二氯甲烷或无水三氯甲烷中进行；第6步制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯水解甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷，随后酯化，得3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯，水解所用的酸为常见的有机、无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸，对甲苯磺酸，C1-C5的有机酸，水解得到的醇直接投入下步反应，生成酯，酯化剂为C2-C6的酸酐或C2-C6的酰氯碱为常用的有机碱，如三乙胺，二乙胺，吡啶，咪唑，DMAP；第7步制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷用硅化胞嘧啶与3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯在无水二氯甲烷中，以四氯化锡为路易斯酸进行硅化偶联反应，得3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷；第8步得产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷在极性溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃中，优选甲醇，将3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷氢化去苄基保护，得产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷，催化剂Pd(5％)/C，氢气压力1～5atm，优选1atm，反应温度0℃～25℃，优选25℃，反应时间2-7h，优选3h。