对GSK3具有选择性抑制作用的新型化合物

摘要

本发明涉及式(I)的新化合物，其中Z为N；Y是CONR⁵、NR⁵CO、SO₂NR⁵、NR⁵SO₂、CH₂NR⁵、NR⁵CONR⁵、CH₂CO、CO或CH₂O；X为CH或N；P为苯基或包含一个或多个选自N、O或S杂原子的5或6元杂芳环，并且所述苯环或5到6元杂芳环可任选地与含有独立地选自C、N、O或S的原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和环稠合；Q为C_1－6烷基、C_2－6链烯基或C_2－6炔基；所述化合物的制备方法及其中所用到的新的中间体，含有所述治疗活性的化合物的药物组合物以及所述活性化合物在治疗中的用途，如提供对GSK3具有选择性抑制作用的化合物。

主权项

1.式I化合物：其中：Z为N；Y为CONR⁵、NR⁵CO、SO₂NR⁵、NR⁵SO₂、CH₂NR⁵、NR⁵CONR⁵、CH₂CO、CO或CH₂O；X为CH或N；P为苯基或包含一个或多个选自N、O或S杂原子的5或6元杂芳环，并且所述苯环或5或6元杂芳环可任选地与含有独立地选自C、N、O或S的原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和环稠合；Q为C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基；R为CHO、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基(SO₂)NR¹R²、OC_0-6烷基(SO₂)NR¹R²、OC_1-6烷基(SO)NR¹R²、C_1-6烷基(SO)NR¹R²、C_0-6烷基NR¹(SO)R²、OC_1-6烷基NR¹(SO)R²、C_0-6烷基NR¹(SO₂)NR¹R²、OC_1-6烷基NR¹(SO₂)R²、C_0-6烷基(SO₂)C_1-6烷基NR¹R²、OC_0-6烷基(SO₂)C_1-6烷基NR¹R²、C_0-6烷基(SO)C_1-6烷基NR¹R²、OC_1-6烷基(SO)C_1-6烷基NR¹R²、C_0-6烷基SC_1-6烷基NR¹R²、OC_1-6烷基SC_1-6烷基NR¹R²、OC_1-6烷基OC_1-6烷基、C_1-6烷基OC_1-6烷基NR¹R²、OC_1-6烷基OC_1-6烷基NR¹R²、C_0-6烷基CONR¹⁰R¹¹、OC_0-6烷基CONR¹R²、OC_1-6烷基NR¹R²、C_0-6烷基NR¹⁰(CO)R¹¹、OC_1-6烷基NR¹(CO)R²、C_0-6烷基NR¹¹(CO)R¹⁰、C_0-6烷基COR¹¹、OC_1-6烷基COR¹、C_0-6烷基NR¹⁰R¹¹、C_0-6烷基O(CO)R¹¹、OC_1-6烷基O(CO)R¹、C_0-6烷基C(NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、C_0-6烷基C(NR¹¹)N(R¹⁰)₂、OC_0-6烷基C(NR¹)NR¹R²、C_0-6烷基NR¹⁰(CO)OR¹¹、OC_1-6烷基NR¹(CO)OR²、C_0-6烷基NR¹¹(CO)O¹⁰、OC_1-6烷基CN、NR¹OR²、C_0-6烷基(CO)OR⁸、OC_1-6烷基(CO)OR¹、NR¹(CO)NR¹R²、NR¹(CO)(CO)R²、NR¹(CO)(CO)NR¹R²、OR¹²或SO₃R¹；R¹和R²独立地选自氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基杂环烷基、C_1-6烷基NR⁶R⁷、C_0-6烷基芳基和C_0-6烷基杂芳基，其中任何的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C₂-₆炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基杂环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基可被一个或多个A取代；R¹和R²可一起形成包含一个或多个独立地选自N、O或S杂原子的取代的5或6元杂环，该杂环可任选地被A取代；R³独立地选自卤素、硝基、CHO、C_0-6烷基CN、OC_1-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁶、OC_1-6烷基OR⁶、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基NR⁶R⁷、OC_1-6烷基NR⁶R⁷、OC_1-6烷基OC_1-6烷基NR⁶R⁷、NR⁶OR⁷、C_0-6烷基CO₂R⁶、OC_1-6烷基CO₂R⁶、C_0-6烷基CONR⁶R⁷、OC_1-6烷基COHR⁶R⁷、OC_1-6烷基NR⁶(CO)R⁷、C_0-6烷基NR⁶(CO)R⁷、O(CO)NR⁶R⁷、NR⁶(CO)OR⁷、NR⁶(CO)NR⁶R⁷、O(CO)OR⁶、O(CO)R⁶、C_0-6烷基COR⁶、OC_1-6烷基COR⁶、NR⁶(CO)(CO)R⁶、NR⁶(CO)(CO)NR⁶R⁷、SR⁶、C_0-6烷基(SO₂)NR⁶R⁷、OC_1-6烷基NR⁶(SO₂)R⁷、OC_0-6烷基(SO₂)NR⁶R⁷、C_0-6烷基(SO)NR⁶R⁷、OC_1-6烷基(SO)NR⁶R⁷、SO₃R⁶、C_0-6烷基NR⁶(SO₂)NR⁶R⁷、C_0-6烷基NR⁶(SO)R⁷、OC_1-6烷基NR⁶(SO)R⁷、OC_0-6烷基SO₂R⁶、C_0-6烷基SO₂R⁶、C_0-6烷基SOR⁶、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基和C_0-6烷基杂芳基，其中任何C_1-6烷基、C₂-₆链烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基和C_0-6烷基杂芳基可任选被一个或多个A取代；R⁴独立地选自卤素、硝基、CHO、CN、OC_1-6烷基CN、OR⁶、OC_1-6烷基OR⁶、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR⁶R⁷、OC_1-6烷基NR⁶R⁷、NR⁶OR⁷、CO₂R⁶、OC_1-6烷基CO₂R⁶、CONR⁶R⁷、OC_1-6烷基CONR⁶R⁷、OC_1-6烷基NR⁶(CO)R⁷、NR⁶(CO)R⁷、O(CO)NR⁶R⁷、NR⁶(CO)OR⁷、NR⁶(CO)NR⁶R⁷、O(CO)OR⁶、O(CO)R⁶、COR⁶、OC_1-6烷基COR⁶、NR⁶(CO)(CO)R⁶、NR⁶(CO)(CO)NR⁶R⁷、SR⁶、(SO₂)NR⁶R⁷、OC_1-6烷基NR⁶(SO₂)R⁷、OC_0-6烷基(SO₂)NR⁶R⁷、(SO)NR⁶R⁷、OC_1-6烷基(SO)NR⁶R⁷、SO₃R⁶、NR⁶(SO₂)NR⁶R⁷、NR⁶(SO)R⁷、OC_1-6烷基NR⁶(SO)R⁷、OC_0-6烷基SO₂R⁶、SO₂R⁶、SOR⁶、C_3-6环烷基、苯基、包含一个或多个独立地选自N、O或S杂原子的5或6元杂芳环、包含一个或多个独立地选自N、O或S杂原子的5或6元杂环(该杂环可为饱和或不饱和的)，并且所述苯环或5到6元杂芳环或5到6元杂环可任选地与包含独立地选自C、N、O或S的原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和环稠合，其中任何C_3-6环烷基、苯基、包含一个或多个独立地选自N、O或S杂原子的5或6元杂芳环、或包含一个或两个独立地选自N、O或S杂原子的5或6元杂环可任选被一个或多个A取代；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；R⁵为氢或C_1-6烷基；R⁶和R⁷独立地选自氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基和C_1-6烷基NR⁸R⁹；R⁶和R⁷可一起形成包含一个或多个独立地选自N、O或S杂原子的取代的5或6元杂环，该杂环可任选地被A取代并且其中的CH₂基团可任选地被CO基团代替；R⁸和R⁹独立地选自氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基和C_0-6烷基杂芳基；R⁸和R⁹可一起形成包含一个或多个独立地选自N、O或S杂原子的5或6元杂环，其中杂环可任选地被A取代；R¹⁰为氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基或C_1-6烷基NR⁸R⁹；R¹¹为C_1-6烷基NR⁸R⁹；R¹⁰和R¹¹可一起形成包含一个或多个选自N、O或S杂原子的5或6元杂环，该杂环可任选地被A取代；R¹²为包含一个或多个独立地选自N、O或S杂原子的5或6元杂环，该杂环可任选地被A取代；其中在R⁵到R¹²下定义的任何的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基杂环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基可被一个或多个A取代；A为卤素、氧代(＝O)、硝基、CHO、CN、OR⁶、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基；C_0-6烷基C_3-6环烷基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基NR⁶R⁷、OC_1-6烷基NR⁶R⁷、CO₂R⁸、CONR⁶R⁷、NR⁶(CO)R⁶、O(CO)R⁶、COR⁶、SR⁶、(SO₂)NR⁶R⁷、(SO)NR⁶R⁷、SO₃R⁶、SO₂R⁶或SOR⁶；该化合物作为游离碱或其药学可接受盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。