| 主权项 |
1.一种O-烯丙基红霉素衍生物之无膦芳基化之方法 ,包括之步骤为: 于有机溶剂中,90℃至120℃温度下,在无机硷、相转 移触媒及低于6莫耳%之钯触媒存在及未加膦下,使O -烯丙基红霉素衍生物之烯丙基与芳基化剂反应, 形成O-烯基芳基红霉素衍生物;接着 视情况单离该O-烯基芳基红霉素衍生物; 其中该相转移触媒系选自由四丁基铵氯化物、四 丁基铵溴化物、四丁基铵碘化物、四丁基铵硫酸 盐或其组合所组成之群组。 2.如申请专利范围第1项之方法,其中该芳基化剂为 芳基卤化物。 3.如申请专利范围第2项之方法,其中该芳基卤化物 系选自由溴苯、4-溴氯苯、4-溴啶、8-溴、4 -溴苯甲醚、1-溴-4-氟苯、及3-溴所组成之群 组。 4.如申请专利范围第1项之方法,其中该钯触媒系选 自由乙酸钯(II)、氯化钯(II)、钯二亚苄基丙酮、 二氯双(乙)钯(II)、二氯双(苄)钯(II)、二氯二 铵钯(II)、乙醯基丙酮酸钯(II)、溴化钯(II)、氰化 钯(II)、碘化钯(II)、氧化钯、硝酸钯(II)水合物、 硫酸钯(II)水合物、三氟乙酸钯(II)、四氯钯酸四 铵钯(II)、四氟硼酸肆(乙)钯(II)及其组合所组成 之群组。 5.如申请专利范围第1项之方法,其中该有机溶剂系 选自由二甲氧基乙烷、乙、N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧 啶酮、N-甲基咯烷酮、甲苯、四氢喃或其组 合所组成之群组。 6.如申请专利范围第1项之方法,其中该无机硷系选 自由K2CO3、KOAc、NaOAc、Li2CO3、LiHCO3、Ag2CO3、Cs2CO3 、KHCO3、K2CO3、Na2CO3及NaHCO3所组成之群组。 7.如申请专利范围第1项之方法,其中该O-烯基芳基 红霉素衍生物系选自由6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1- 基)红霉素A-11,12-环状胺基甲酸酯2',4"-二苯甲酸酯, 6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-2',4"-二苯甲 酸酯,6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9--2',4 "-二苯甲酸酯,6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1-基)红霉素A -9--苯甲酸酯-2',4"-二苯甲酸酯,6-O-(3-(3-基)-2 -丙烯-1-基)红霉素A-9-(异丙基环己基缩醛)-2',4"- 二苯甲酸酯,6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9 -(异丙基环己基缩醛)-2',4"-双(三甲基)矽烷基醚, 6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(二苯基膦 基亚醯胺基)2',4"-二苯甲酸酯,6-O-(3-(3-基)-2- 丙烯-1-基)红霉素A-9-苯基硫亚胺2',4"-二苯甲酸酯,6 -O-(3-(3-基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(特戊醯基) 2',4"-二苯甲酸酯,及6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1-基) 红霉素A-9-(异丙氧基环己基缩醛)所组成之群组 。 8.一种制备O-烯基芳基红霉素A衍生物之方法,包括 之步骤为: 使含羟基之红霉素A衍生物之羟基与烯丙基化剂反 应,形成烯丙基红霉素A衍生物; 使该烯丙基红霉素A衍生物之之烯丙基在无机硷、 相转移触媒及低于6莫耳%钯触媒存在下,于有机溶 剂中,未加膦且温度90℃至120℃下反应,形成O-烯基 芳基红霉素A衍生物,接着 视情况分离该O-烯基芳基红霉素A衍生物; 其中该相转移触媒系选自由四丁基铵氯化物、四 丁基铵溴化物、四丁基铵碘化物、四丁基铵硫酸 盐或其组合所组成之群组。 9.如申请专利范围第8项之方法,其中该烯丙基化剂 为具有钯触媒之碳酸烯丙基第三丁酯。 10.如申请专利范围第8项之方法,其中该芳基化剂 为芳基卤化物。 11.如申请专利范围第10项之方法,其中该芳基卤化 物系选自由溴苯、4-溴氯苯、4-溴啶、8-溴 、4-溴苯甲醚、1-溴-4-氟苯、及3-溴所组成之 群组。 12.如申请专利范围第8项之方法,其中该钯触媒系 选自由乙酸钯(II)、氯化钯(II)、钯二亚苄基丙酮 、二氯双(乙)钯(II)、二氯双(苄)钯(II)、二氯 二铵钯(II)、乙醯基丙酮酸钯(II)、溴化钯(II)、氰 化钯(II)、碘化钯(II)、氧化钯、硝酸钯(II)水合物 、硫酸钯(II)水合物、三氟乙酸钯(II)、四氯钯酸 四铵钯(II)、四氟硼酸肆(乙)钯(II)及其组合所组 成之群组。 13.如申请专利范围第8项之方法,其中该有机溶剂 系选自由二甲氧基乙烷、乙、N,N-二甲基甲醯胺 、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)- 嘧啶酮、N-甲基咯烷酮、甲苯、四氢喃及其 组合所组成之群组。 14.如申请专利范围第8项之方法,其中该无机硷系 选自由K2CO3、KOAc、NaOAc、Li2CO3、LiHCO3、Ag2CO3、Cs2CO 3、KHCO3、K2CO3、Na2CO3及NaHCO3所组成之群组。 15.如申请专利范围第8项之方法,其中该O-烯基芳基 红霉素A衍生物系选自由6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1- 基)红霉素A-9-苯甲酸酯-2',4"-二苯甲酸酯,6-O-(3-(3 -基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(异丙氧基环己基 缩醛)-2,4"-二苯甲酸酯,6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1- 基)红霉素A-9-(异丙氧基环己基缩醛)-2',4"-双(三 甲基)矽烷基醚,6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1-基)红霉 素A-9-(特戊醯基)2',4"-二苯甲酸酯,及6-O-(3-(3-1- 基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-苯基硫代亚胺2',4"-二 苯甲酸酯所组成之群组。 16.一种制备2',4"-羟基保护之6-O-烯基芳基红霉素A 衍生物之方法,包括之步骤为: 以至少一羟基保护剂保护6-羟基,2'-羟基,4"-羟基红 霉素A衍生物之2'-羟基及4"-羟基,形成6-羟基,2',4"- 羟基保护之红霉素A衍生物; 以烯丙基化剂使该6-羟基,2',4"-羟基保护之红霉素A 衍生物之C-6羟基烯丙基化,形成6-O-烯丙基,2',4"-羟 基保护之红霉素A衍生物; 在无机硷、相转移触媒及低于6莫耳%钯触媒存在 下,于有机溶剂中,未加膦及90℃至120℃温度下,使6- O-烯丙基,2',4"-羟基保护之红霉素A衍生物芳基化, 形成2',4"-羟基保护之6-O-烯基芳基红霉素A衍生物; 接着 视情况单离该2',4"-羟基保护之6-O-烯基芳基红霉素 A衍生物; 其中该相转移触媒系选自由四丁基铵氯化物、四 丁基铵溴化物、四丁基铵碘化物、四丁基铵硫酸 盐或其组合所组成之群组。 17.如申请专利范围第16项之方法,尚包括使该2',4"- 羟基保护之6-O-烯基芳基红霉素A衍生物之2'-及4"- 羟基保护之位置可经去保护。 18.如申请专利范围第16项之方法,其中该2',4"-羟基 保护之6-O-烯基芳基红霉素A衍生物系选自由6-O-(3-( 3-基)-2-丙烯-1-基)红霉素A2',4',9-三苯甲酸酯 ,6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1-基)-2',4"-O-二苄醯基红霉 素A-9-(O-异丙氧基环己基缩醛),6-O-(3-(3-基)-2 -丙烯-1-基)-2',4"-O-双三甲基矽烷基红霉素A-9-(O-异 丙氧基环己基缩醛),6-0-(3-(3-基)-2-(丙烯-1- 基)红霉素A-9-(O-异丙氧基环己缩醛)及6-O-(3-(3- 基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-9-(特戊醯基)2',4"-二 苯甲酸酯所组成之群组。 19.如申请专利范围第16项之方法,其中该至少一羟 基保护剂系选自由苯甲酸酐、丙酸酐、乙酸酐及 三甲基矽烷基氯所组成之群组。 20.如申请专利范围第16项之方法,其中该芳基化剂 为芳基卤化物。 21.如申请专利范围第16项之方法,其中该钯触媒系 选自由乙酸钯(II)、氯化钯(II)、钯二亚苄基丙酮 、二氯双(乙)钯(II)、二氯双(苄)(II)、二氯 二铵钯(II)、乙醯基丙酮酸钯(II)、溴化钯(II)、氰 化钯(II)、碘化钯(II)、氧化钯、硝酸钯(II)水合物 、硫酸钯(II)水合物、三氟乙酸钯(II)、四氯钯酸 四铵钯(II)、四氟硼酸肆(乙)钯(II)及其组合所组 成之群组。 22.如申请专利范围第16项之方法,其中该有机溶剂 系选自由二甲氧基乙烷、乙、N,N-二甲基甲醯胺 、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)- 嘧啶酮、N-甲基咯烷酮、甲苯、四氢喃或其 组合所组成之群组。 23.如申请专利范围第16项之方法,其中该无机硷系 选自K2CO3、KOAc、NaOAc、Li2CO3、LiHCO3、Ag2CO3、Cs2CO3 、KHCO3、K2CO3、Na2CO3及NaHCO3所组成之群组。 24.如申请专利范围第20项之方法,其中该芳基卤化 物系选自由溴苯、4-溴氯苯、4-溴啶、8-嗅 、4-溴苯甲醚、1-溴-4-氟苯、及3-溴所组成之 群组。 25.如申请专利范围第16项之方法,其中该烯丙基化 剂为具有钯触媒之碳酸烯丙基第三丁酯。 26.一种6-O-丙烯基红霉素A之无膦芳基化之方法,包 括之步骤为: 使6-O-丙烯基红霉素A之烯丙基与3-溴在碳酸氢 钠、四丁基铵氯化物及低于6莫耳%Pd(OAc)2存在下, 于N,N-二甲基甲醯胺中,未加膦且温度在90℃120℃下 反应,形成6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1-基)红霉素A;接 着 视情沉分离6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1-基)红霉素A; 其中该相转移触媒系选自由四丁基铵氯化物、四 丁基铵溴化物、四丁基铵碘化物、四丁基铵硫酸 盐或其组合所组成之群组。 27.一种单槽烯丙基化及芳基化红霉素A之方法,包 括之步骤为: 使红霉素A之6-羟基与碳酸烯丙基第三丁酯及钯触 媒反应,形成6-O-丙烯基红霉素A; 使6-O-丙烯基红霉素A之烯丙基与3-溴在碳酸氢 钠、四丁基铵氯化物及低于6莫耳%之Pd(OAc)2触媒存 在下,N,N-二甲基甲醯胺中,未加膦且温度90℃120℃ 下反应,形成6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1-基)红霉素A; 接着 视情况分离6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1-基)红霉素A; 其中该相转移触媒系选自由四丁基铵氯化物、四 丁基铵溴化物、四丁基铵碘化物、四丁基铵硫酸 盐或其组合所组成之群组。 28.一种制备6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-2' ,4"-二苯甲酸酯之方法,包括之步骤为: 以苯甲酸酐保护红霉素A之2'-羟基及4"-羟基,形成 红霉素A2',4"-二苯甲酸酯; 以碳酸烯丙基第三丁酯及钯触媒使红霉素A2',4"-二 苯甲酸酯之O-6-羟基烯丙基化,形成6-O-丙烯基红霉 素A2',4"-二苯甲酸酯; 在碳酸氢钠、四丁基铵氯化物及低于6莫耳%Pd(OAc)2 触媒存在下,于N,N-二甲基甲醯胺中,未加膦且温度 90至120℃下,以3-溴使6-O-丙烯基红霉素A2',4"-二 苯甲酸酯芳基化,形成6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1-基) 红霉素A-2',4"-二苯甲酸醋;接着 视情况分离6-O-(3-(3-基)-2-丙烯-1-基)红霉素A-2' ,4"-二苯甲酸酯; 其中该相转移触媒系选自由四丁基铵氯化物、四 丁基铵溴化物、四丁基铵碘化物、四丁基铵硫酸 盐或其组合所组成之群组。 |
