取代的4－氨基－1－(吡啶甲基)哌啶和相关化合物

摘要

本发明提供了4－氨基－1－(吡啶基甲基)哌啶和相关的化合物及其药学可接受的盐，其用作毒蕈碱性受体拮抗剂。本发明还提供了含有这类化合物的药物组合物；用于制备这类化合物的方法和中间体；用这类化合物治疗由毒蕈碱性受体介导的疾病状况的方法，所述的疾病例如活动过度的膀胱、过敏性肠综合征和慢性阻塞性肺病。

主权项

1.式I化合物：其中W、X、Y和Z独立地选自CH、CR⁴、N和N→O；条件是W、X、Y和Z中的至少一个且不超过两个是N或N→O；R¹是式(a)基团：           -(CH₂)_a-(O)_b-(CH₂)_c-    (a)其中在式(a)中的各个-CH₂-基团和式I中在哌啶氮原子和含W、X、Y和Z的环之间的-CH₂-基任选被独立地选自C_1-2烷基和氟的1或2个取代基取代；其中各个烷基任选被1至3个氟取代基取代；R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、-CH₂-R⁵和-(CH₂)_x-R⁶；其中各烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1至5个氟取代基取代；各R³独立地选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、-CH₂-R⁷和-(CH₂)_y-R⁸；其中各烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1至5个氟取代基取代；各R⁴独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、-OR³和卤代；或两个相邻的R⁴基相连形成C_3-6亚烷基、-O-(C_2-4亚烷基)-、-O-(C_1-4亚烷基)-O-、-(O)C-CH＝CH-或-CH＝CH-C(O)-；或当Z是CR⁴时，-OR³和R⁴相连形成-O-(C_2-5亚烷基)-或-O-(C_1-5亚烷基)-O-；其中各烷基、亚烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1至5个氟取代基取代；各R⁵和R⁷独立地选自C_3-5环烷基、C_6-10芳基、-C(O)(C_6-10芳基)、C_2-9杂芳基、-C(O)(C_2-9杂芳基)和C_3-6杂环基；其中环烷基任选被1至5个氟取代基取代；并且芳基、杂芳基和杂环基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自R^k以及芳基和杂芳基任选进一步被苯基取代，其中苯基任选被独立选自R^k的1至3个取代基取代；各R⁶和R⁸独立地选自-OH、-OR⁹、-SR⁹、-S(O)R⁹、-S(O)₂R⁹、-C(O)R⁹、C_3-5环烷基、C_6-10芳基、C_2-9杂芳基和C_3-6杂环基；其中环烷基任选被1至5个氟取代基取代；和芳基、杂芳基和杂环基任选被1至3个独立选自R^k的取代基取代；各R⁹独立地选自C_1-4烷基、C_3-5环烷基、C_6-10芳基和C_2-9杂芳基；其中烷基和环烷基任选被1至5个氟取代基取代；芳基和杂芳基任选被1至3个独立选自R^k的取代基取代；各R^a和R^b独立地选自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、氰基、卤代、-OR^f、-SR^f、-S(O)R^f、-S(O)₂R^f和-NR^gR^h；或两个相邻的R^a基或两个相邻的R^b基相连形成C_3-6亚烷基、-(C_2-4亚烷基)-O-或-O-(C_1-4亚烷基)-O-；其中各烷基、亚烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1至5个氟取代基取代；各R^c和R^d独立地选自C_1-4烷基和氟代；其中各烷基任选被1至5个氟取代基取代；各R^e独立地选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环基-、-CH₂-Rⁱ和-CH₂CH₂-R^j；或两个R^e基都与它们所连接的N原子一起形成C_3-6杂环基；其中各烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1至5个氟取代基取代；和各芳基、杂芳基和杂环基任选被1至3个独立选自R^k的取代基取代；各R^f独立地选自氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6环烷基；其中各烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1至5个氟取代基取代；各R^g和R^h独立地选自氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6环烷基；或R^g和R^h与它们所连接的N原子连接在一起形成C_3-6杂环基；其中各烷基、烯基、炔基和环烷基任选被1至5个氟取代基取代，以及杂环基任选被1至3个独立选自C_1-4烷基和氟的取代基取代；各Rⁱ独立地选自C_3-6环烷基、C_6-10芳基、C_2-9杂芳基和C_3-6杂环基；其中芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被1至3个独立选自R^k的取代基取代；各R^j独立地选自C_3-6环烷基、C_6-10芳基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环基、-OH、-O(C_1-6烷基)、-O(C_3-6环烷基)、-O(C_6-10芳基)、-O(C_2-9杂芳基)、-S(C_1-6烷基)、-S(O)(C_1-6烷基)、-S(O)₂(C_1-6烷基)、-S(C_3-6环烷基)、-S(O)(C_3-6环烷基)、-S(O)₂(C_3-6环烷基)、-S(C_6-10芳基)、-S(O)(C_6-10芳基)、-S(O)₂(C_6-10芳基)、-S(C_2-9杂芳基)、-S(O)(C_2-9杂芳基)和-S(O)₂(C_2-9杂芳基)；其中各烷基任选被1至5个氟取代基取代；和各芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被1至3个独立选自R^k的取代基取代；各R^k独立地选自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、氰基、卤代、-OR^f、-SR^f、-S(O)R^f、-S(O)₂R^f和-NR^gR^h；或两个相邻的R^k基相连形成C_3-6亚烷基、-(C_2-4亚烷基)-O-或-O-(C_1-4亚烷基)-O-；其中各烷基、亚烷基、烯基和炔基任选被1至5个氟取代基取代；a是2至7的整数；b是0或1；c是2至7的整数；条件是a+b+c等于7、8或9；m是0至3的整数；n是0至3的整数；p是1或2；q是0至4的整数；r是0至4的整数；x是2至4的整数；y是2至4的整数；或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。