经选择CGRP拮抗剂、其制法及作为药物的用途

摘要

本发明是关于如下通式的CGRP拮抗剂其中A、X、Y、Z及R¹至R³均如权利要求1中所定义，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、混合物，盐以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸类的生理学上可接受盐，含有所述化合物的药物，其用途，及其制法。

主权项

1.一种通式如下的CGPR拮抗剂其中A表示氧或硫原子、苯基磺酰基亚氨基或氰基亚胺基，X表示氧或硫原子、视情况被C_1-6-烷基取代的亚氨基或视情况被C_1-6-烷基取代的亚甲基，Y与Z各互相独立地表示直链或支链C_1-6-烷基，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，而上文所提及的烷基与其所结合的碳原子一起，可互相连接，形成4-至8-员环，R¹表示饱和、单-或二不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂、氧氮杂、硫氮杂、硫二氮杂或S，S-二氧代-硫二氮杂杂环基团，其中上文所提及的杂环是通过碳或氮原子连结，含有一或两个邻接氮原子的羰基或硫代羰基，可在其中一个氮原子处被烷基取代，可在一个或在两个碳原子处，被烷基，被苯基、苯基甲基、萘基、联苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基取代，而取代基可为相同或不同，且同时其中一个上文所提及的不饱和杂环中的一个烯烃双键，可稠合至苯基、萘基、吡啶、二嗪、1，3-噁唑、噻吩基、呋喃、噻唑、吡咯、N-甲基吡咯或喹啉环，稠合至视情况在氮原子处被烷基取代的1H-喹啉-2-酮环，或稠合至咪唑或N-甲基咪唑环，或其中一个上文所提及不饱和杂环的两个烯烃双键亦可各稠合至苯环，同时在R¹中包含的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基，以及在碳骨架中的苯并-、噻吩并-、吡啶并-及二嗪并稠合的杂环，可另外被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、硝基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、二氟甲基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、乙酰基、乙酰氨基、丙酰基氨基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、(4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂_基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亚甲二氧基、氨基羰基氨基、烷酰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基单-、二-或三取代，而取代基可为相同或不同，R²表示氢原子，苯基甲基，或C_2-7-烷基，其可在ω位置被环己基、苯基、吡啶基、二嗪基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、乙酰氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-(1-哌啶基)-1-哌啶基、4-吗啉基、六氢-1H-1-氮杂_基、[双-(2-羟乙基)]氨基、4-烷基-1-哌嗪基或4(ω-羟基-C_2-7-烷基)-1-哌嗪基取代，苯基或吡啶基，同时上文所提及的杂环基团与苯基可另外在碳骨架中被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C_1-3-烷氨基、二-(C_1-3-烷基)氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氰基、甲基磺酰基氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3-烷氨基-C_1-3-烷基或二-(C_1-3-烷基)-氨基-C_1-3-烷基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，R³表示氢原子，或视情况被苯基或吡啶基取代的C_1-3-烷基，同时C_1-3-烷基可连结至R²中存在的烷基，或R²中存在的苯基或吡啶基环，及与其所结合的氮原子相结合而形成环，或R²与R³和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团其中Y¹表示碳原子，或若R⁵为一对自由电子，则其也可表示氮原子，q与r，若Y¹表示碳原子，则表示数目0、1或2，或q与r，若Y¹表示氮原子，则表示数目1或2，R⁴表示氢原子、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷基、环烷基、氨基-C_2-7-烷基、烷氨基-C_2-7-烷基、二烷氨基-C_2-7-烷基、氨基亚氨基甲基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、环烷氨基羰基氨基、苯基氨基羰基氨基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基或羧基烷基，或若Y¹不表示氮原子，则为羧基、氨基甲基、烷氨基甲基或二烷氨基甲基，苯基、吡啶基、二嗪基、1-萘基、2-萘基、吡啶基羰基或苯基羰基，其每一个可在碳骨架中可被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、甲基磺酰基氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基甲基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基、ω-(二烷氨基)烷酰基、ω-(二烷氨基)烷基、ω-(二烷氨基)羟烷基、ω-(羧基)烷酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，4-至10-员氮杂环烷基、6-至10-员氧氮杂、硫氮杂或二氮杂环烷基、6-至10-员氮杂双环烷基、1-烷基-4-哌啶基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基，同时上文所提及的单-与双环状杂环是通过氮或碳原子结合，在上文所提及的单-与双环状杂环中，没有直接结合至氮、氧或硫原子的任何亚甲基，可被一或两个氟原子取代，上文所提及单-与双环状杂环以及环中的1-烷基-4-哌啶基羰基-与4-烷基-1-哌嗪基羰基，可被C_1-7-烷基单或多取代，被苯基-C_1-3-烷基、烷酰基、二烷氨基、苯基羰基、吡啶基羰基、羧基、羧基烷酰基、羧基-烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基-羰基、烷基磺酰基、环烷基或环烷基烷基或被视情况在环中经烷基取代的环烷基羰基、氮杂环烷基羰基、二氮杂环烷基羰基或氧杂氮杂环烷基羰基单取代，同时在这些取代基中所含的脂环部分各包含3至10个环员，且杂脂环族部分各包含4至10个环员，且在上述基团中所包含的苯基与吡啶基可被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、甲基磺酰基氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基甲基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基、ω-(二烷氨基)烷酰基、ω-(羧基)烷酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，R⁵表示氢原子，C_1-4-烷基，其中直链烷基可在ω位置被苯基、吡啶基、二嗪基、氨基、烷氨基、二烷氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基或六氢-1H-1-氮杂_基取代，烷氧羰基、氰基或氨基羰基，或若Y¹表示氮原子，则也为一对自由电子，或若Y¹不表示氮原子，则也为氟原子，或R⁴与R⁵及Y¹一起表示4-至7-员环脂族环，其中亚甲基可被-NH或-N(烷基)-基团替代，同时在上文所提及的基团R⁴内结合至氮原子的氢原子可被保护基置换，R⁶与R⁷，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子、C_1-3-烷基或二烷氨基，或若Y¹不表示氮原子，则也为氟原子，及R⁸与R⁹，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子或C_1-3-烷基，而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基与烷氧基以及存在于其他所指定基团内的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，同时各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，所有上文所提及的环烷基以及其他所述基团内所含的环烷基，除非另有述及，否则可包含3至10个碳原子，而各亚甲基可被至多2个氟原子取代，所有上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、混合物，及其盐以及该盐的水合物。