痤疮治疗药阿达帕林的新型简捷合成方法

摘要

一种痤疮治疗药阿达帕林的新型简捷合成方法，本发明属于药物合成技术领域。由3－(1－金刚烷基)－4－甲氧基苯基硼酸与6－溴－2－萘甲酸，在钯试剂催化下，偶联直接得到产品。本方法原料易得，反应条件易控制，操作简便，收率高，可达90％以上，容易实现工业化生产，为生产维A酸类痤疮治疗药提供了一条新途径。

主权项

一、一种制造痤疮治疗药阿达帕林的合成方法，其特征在于：反应过程：a、采用Suzuki反应改进了芳基偶联这一关键步骤以合成目标化合物，即首先由III经过格式反应、硼酸酯化及水解反应来合成关键中间体3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸(IX)，再在钯试剂催化下，与6-溴-2-萘甲酸(VI)偶联直接得到产品(Scheme 2)。b、其中，中间体IX由相应的格氏试剂与硼酸三酯在-78℃反应生成有机硼酸酯、水解后制得相应硼酸化合物，工艺中涉及到的有机硼酸酯及其水解所得到的酸，均为未见文献报道的新结构。c、关键步骤偶联反应可采用多种过渡金属钯催化剂，如Pd/C、Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(PPh₃)₂、PdCl₂(dppe)、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄等；反应可在强碱如氢氧化钠、氢氧化钾等，或弱碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠等存在下进行；反应溶剂可采用纯水或与水互溶的有机溶剂[如四氢呋喃(THF)、丙酮、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二乙氧基乙烷(DME)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)等]-水混和液。反应条件温和易控，甚至在开放体系中、无需惰性气体保护、也可不需使用任何有机膦配体或添加剂，均取得了良好的结果。例如，将0.1mol级反应规模，使用0.5mol％10％Pd/C为催化剂，1h即可完成反应，收率达90.0％以上，反应活性很高。详细考察了催化剂种类对该Suzuki偶联反应的影响(Table 1)，并以Pd/C催化剂为例，考察了无机碱种类、溶剂、反应温度等因素及催化剂用量对反应的影响(Table 2-5)：                    表1不同催化剂对Suzuki反应的影响Table 1 The influence of different catalyzer to the Suzuki reaction  编号    催化剂    时间(h)  收率(％)    1  Pd(PPh₃)₄    8    76.6    2    3  PdCl₂(PPh₃)₂  PdCl₂(dppe)    6    6    78.4    82.1    4    5    6    7    Pd(OAc)₂    Pd₂(dba)₃    PdCl₂    Pd/C    4    4    4    4    93.2    81.6    90.4    91.2注：a).反应在氩气保护下进行。原料的投料量为：3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸1.1mmol，氢氧化钾3mmol，6-溴-2-萘甲酸1mmol，催化剂用量均为即2mol％。溶剂为四氢呋喃-水(1∶1)。b).收率以6-溴-2-萘甲酸计，由高效液相测得。                      表2无机碱对Pd/C催化的Suzuki反应的影响Table 2 The influence of inorganic alkali to the Suzuki reaction catalyzed by Pd/C    编号    碱  反应时间(h)    收率(％)    1    2    3    4    5    6    7    8    KOH    NaOH    Na₂CO₃    K₂CO₃    K₃PO₄    KHCO₃    NaHCO₃    K₂HPO₄    4    4    8    8    4    8    8    8    91.2    90.1    83.6    84.7    88.2    76.1    78.6    71.4注：a).反应在氩气保护下进行。原料的投料量为：3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸1.1mmol，各种碱均为3mmol，6-溴-2-萘甲酸1mmol，催化剂Pd/C用量为2mol％。溶剂为四氢呋喃-水(1∶1)。b).收率以6-溴-2-萘甲酸计，由高效液相测得。                      表3溶剂对Pd/C催化的Suzuki反应的影响Table 3 The influence of solvent to the Suzuki reaction catalyzed by Pd/C  编号  溶剂  反应时间(h)  收率(％)    1    2    3    4    5    6    7    8    7  THF  丙酮  THF-H₂O(1∶1)  丙酮-H₂O(1∶1)  DMF-H₂O(1∶1)  NMP-H₂O(1∶1)  DME-H₂O(1∶1)  DMA-H₂O(1∶1)  H₂O    6    6    4    4    6    6    6    6    4    71.6    68.6    91.2    88.4    80.3    81.4    75.6    78.9    93.2注：a).反应在氩气保护下进行。原料的投料量为：3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸1.1mmol，氢氧化钾3mmol，6-溴-2-萘甲酸1mmol，催化剂Pd/C用量为2mol％。b).收率以6-溴-2-萘甲酸计，由高效液相测得。表4温度对Pd/C催化的Suzuki反应的影响Table 4 The influence of reacting temperature to the Suzuki reaction catalyzed by Pd/C    编号    反应温度    收率(％)    1    室温(25℃)    13.2    2    50    20.6    3    4    75    回流(100℃)    66.1    93.2注：a.原料的投料量为：3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼酸1.1mmol，各种碱均为3mmol，6-溴-2-萘甲酸1mmol，催化剂Pd/C用量为2mol％。溶剂为水。b.收率以6-溴-2-萘甲酸计，由高效液相测得。                      表5 Pd/C用量对Suzuki反应的影响Table 5 The influence of the amount of Pd/C to the Suzuki reaction  编号  催化剂用量(mol％)    反应时间(h)  收率(％)    1    2    3    4    5    6    4    2    1    0.5    0.1    0.05    2.5    4    4    4    4    4    93.8    93.2    92.4    92.1    91.6    91.4注：a).编号1-4的原料的投料量为：3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基硼1.1mmol，氢氧化钾为3mmol，6-溴-2-萘甲酸1.0mmol；编号5-6的投料量为上述投料量的2倍。溶剂为水。b).收率以6-溴-2-萘甲酸计，由高效液相测得。