DERIVADOS DE QUINAZOLINA

摘要

La presente se refiere a derivados de quinazolina, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la fabricación de un medicamento para proveer un efecto antiproliferativo. Se espera que los derivados de quinazolina de la fórmula (1) sean útiles en el tratamiento de enfermedades tal como ciertos cánceres mediados por tirosina quinanas del receptor erbB, particularmente tirosina quinasa EGFR. Reivindicación 1: Un derivado de quinazolina caracterizado porque responde a la fórmula (1) en donde: R1 se selecciona entre H, hidroxi alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, o entre un grupo de la fórmula Q2-X3-, en donde X3 es un enlace directo o es O, y Q2 es cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-7, cicloalquenil C3-7-alquilo C1-6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, y en donde los átomos de C contiguos en cualquier cadena alquileno C2-6 dentro de un sustituyente R1 están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO2, N(R3), CO, CH(OR3), CON(R3), N(R)CO, SO2N(R3), N(R)SO2, CH=CH y C:::C en donde R3 es H o alquilo C1-6; y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC:::C- dentro de un sustituyente R1 opcionalmente tiene en la posición terminal CH2= o HC::: un sustituyente seleccionado entre halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoilo C1-6, N,N-di[(C1-6)alquil]carbamoilo, amino-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6 y di[(C1-6)alquil]amino-alquilo C1-6 o entre un grupo de fórmula Q3-X4- en donde X4 es un enlace directo o se selecciona entre CO y N(R4)CO, en donde R4 es H o alquilo C1-6, y Q3 es heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 a excepción de un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno, o alquilo C1-6, o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, oxo, tioxo, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[(C1-6)alquil]amino, alcoxicarbonilo C1-6, N- alquilcarbamoilo C1-6. N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoilo, alcanoilo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C2-6, N-alquil C1-6-alcanoilamino C2-6, N-alquilsulfamoilo C1-6, N,N-di[(C1-6)alquil]sulfamoilo, alcansulfonilamino C1-6 y N-alquil C1-6- alcansulfonilamino C1-6, o entre un grupo de la fórmula: -X5-Q4 en donde X5 es un enlace directo o se selecciona entre O, S, SO, SO2,N(R), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R´)SO2, C(R5)2O, C(R5)2S y C(R5)2N(R5), en donde R5 es H o alquilo C1-6, y Q4 es cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, cicloalquenilo C3-7, cicloalquenil C3-7-alquilo C1-6, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[(C1-6)alquil]amino, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoilo C1-6, N,N-di-[(C1- 6)alquil]carbamoilo, N-alquilsulfamoilo C1-6, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoilo, alcanoilo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C2-6,N-alquil C1-6-alcanoilamino C2-6, N-alquilsulfamoilo C1-6, N,N-di[(C1-6)alquil]sulfamoilo, alcansulfonilamino C1-6, y N-alquil C1-6-alcansulfonilamino C1-6, o entre un grupo de la fórmula: -X6-R6 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona entre O, N(R7) y C(O), en donde R7 es H o alquilo C1-6, y R6 es halógeno-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, carboxi- alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, di-[(C1-6)alquil]amino-alquilo C1-6, alcanoilamino C2-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6-alquilo C1-6, carbamoil-alquilo C1-6, N- alquilcarbamoil C1-6-alquilo C1-6, N,N-di[(C1-6)alquil]carbamoil-alquilo C1-6, alcanoil C2-6-alquilo C1-6 o alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-6, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; b es 1, 2, 3, 4 o 5; cada R2, que puede ser igual o diferente en cada caso, se selecciona entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[(C1-6)alquil]amino, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoilo C1-6, N.N-di-[(C1-6)alquil]carbamoilo, alcanoilo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C2-6, N-alquil C1-6-alcanoilamino C2-6, N-alquilsulfamoilo C1-6, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoilo, alcansulfonilamino C1-6, N-alquil C1-6-alcansulfonilamino C1-6 y un grupo de la fórmula -X7-R8 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona entre O y N(R9) en donde R9 es H o alquilo c1-6, y R8 es halógeno-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, di-[(C1- 6)alquil]amino-alquilo C1-6, alcanoilamino C2-6-alquilo C1-6 o alcoxicarbonilamino C1-6-alquilo C1-6; Q1 es un grupo heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 heteroátomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, y cuyo anillo está unido al átomo de O en la fórmula (1) por un C del anillo; a es 0, 1, 2, 3 o 4; cada W, que puede ser igual o diferente en cada caso, se selecciona entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, amino, formilo, mercapto, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[(C1-6)alquil]amino, alcanoilo C2-6, alcanoiloxi C2-6 y entre un grupo de la fórmula -X8-R10 en donde R8 es un enlace directo o se selecciona entre O, CO, SO2 y N(R11), en donde R11 es H o alquilo C1-6, y R10 es halógeno-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, N-alquilamino C1-6-alquilo C1-6 o N,N-di-[(C1-6)alquil]amino-alquilo C1-6; X1 se selecciona entre CO y SO2; X2 es un grupo de la fórmula: -(CR12R13)p-(Q5)m-(CR14R15)q- en donde m es 0 o 1, p es 0, 1, 2, 3,o 4 y q es 0, 1, 2, 3 o 4, cada uno de R12, R13, R14 y R15, que puede ser igual o diferente en cada caso, se selecciona entre H, alquilo C1-6, amino, alquilamino C1-6 y di-[(C1-6)alquil]amino, y Q5 se selecciona entre cicloalquileno C3-7 y cicloalquenileno C3-7, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3, dentro de un grupo X2, tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo C1-6 o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6 y di-[(C1-6)alquil]amino; Z se selecciona entre H, hidroxi, amino, alquilamino C1-6, di-[(C1-6)alquil]amino, alcoxi c1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcansulfonilamino C1-6, N-alquil C1-6-alcansulfonilamino C1-6 y un grupo de la fórmula Q6-X9 en donde X9 es un enlace directo o se selecciona entre O, N(R16), SO2 y SO2N(R16), en donde R16 es H o alquilo C1-6 y Q6 es cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C3-7, cicloalquenil C3-7-alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil- alquilo C1-4, con la salvedad de que cuando X9 es un enlace directo, Q6 es heterociclilo, y con la salvedad de que cuando m, p y q son todos 0, entonces Z es heterociclilo, y en donde los átomos de C contiguos en cualquier cadena alquileno C2-6 dentro de un sustituyente Z están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO2, N(R17), CO, -C=C-, y C:::C- en donde R17 es H o alquilo C1-6, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de cualquier grupo Z, a excepción de un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo C1-6 o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[(C1-6)alquil]amino, N-alquilcarbamoilo C1-6, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoilo, alcanoilo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C2-6, N-alquil C1-6-alcanoilamino C2-6, N-alquilsulfamoilo C1-6, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoilo, alcansulfonilamino C1-6, y N-alquil C1-6-alcansulfonilamino C1-6. y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, alquilo c1-6, alquenilo C2- 6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[(C1-6)alquil]amino, alcanoilo C2-6, alcanoiloxi C2-6 y entre un grupo de la fórmula: -X10-R18- en donde X10 es un enlace directo o se selecciona entre O, CO, SO2 y N(R19), en donde R19 es H o alquilo C1-4, y R18 es halógeno-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, N-alquilamino C1-4-alquilo C1-4 y N,N-di-[(C1- 4)alquil]amino-alquilo C1-4, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente Z opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo, con la salvedad de que dicho o dichos sustituyentes oxo no se encuentran en un C del anillo adyacente a un O del anillo en el grupo heterociclilo; con las siguientes condiciones: (i) cuando el grupo 4-anilino en la fórmula (19 es 4-bromo-2-fluoroanilino o 4-cloro-2-fluoroanilino,