| 摘要 |
Se describen inhibidores de Chk-1, composiciones farmacéutias que los contienen y métodos para usar los mismos para terapia contra el cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (1) o una sasl farmacéuticamente aceptable del mismo, donde : el anillo A es un grupo aromático monocíclico que está opcionalmente substituido en uno o más átomos substituibles del anillo y está opcionalmente condensado con un segundo grupo aromático monocíclico, el anillo B; el anillo B está opcionalmente substituido en uno o más átomos substituibles del anillo; Y1 es N o CR3; R1 es -H, -CONR11R12, -COOR12, -C(=NR11)-NR11R12, un grupo heteroarilo opcionalmente substituido, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente substituido, y W1 es una cadena lineal de alquilideno C1-6; R1 es -OR12, -NR11R12, -CN, -NR11CONR11R12, -NR11COR12, -NH-C(=NR11)NR11R12, -N=C(NR11R12)2, -SO2NR11R12, -NR11SO2R12, -OC(O)R12, -NR11C(O)OR12, -O-C(O)-OR12, -OC(O)- NR11R12, -NR11CO-CH(OR12a)-R12, -NR11CO-CH(NR12aR12a)-R12, -NR11CO-(CH2)nCH(NR12aR12a)-R12, -OC(O)-CH(OR12a)-R12, -OC(O)-CH(NR12aR12a)-R12, -NR11-CO-C(R12cR12c)-OR12, -NR11CO-C(R12cR12c)-NR11R12, -OC(O)-C(R12cR12c)-OR12, -OC(O)-C(R12cR12c)-NR11R12, - NR11-C(R12)-C(O)OR12, -NR11-C(R12)-C(O)NR11R12, -NR11-C(R12)CH2OR12, cicloalquilo o -Ph y W1 es un grupo alquilideno C2-6 lineal; o -W1-R1 es -H; donde el grupo alquilideno representado por W1 está opcionalmente monosubstituido con -OR12b, - N(R12b)2, oxo, halo, o un grupo espirocicloalquilo y donde el grupo alquilideno representado por W1 está opcionalmente substituido con uno o más grupos -CH3, con la condición de que el grupo alquilideno representado por W1 esté monosubstituido con - OR12b o -N(R12b)2 cuando R1 es cicloalquilo o -Ph; y R2 es -H o un grupo que se puede escindir in vivo; R3 es -H, halógeno, alquilo, haloalquilo o -V1-R3a, donde V1 es un enlace covalente o un alquilideno C1-4 opcionalmente substituido con uno o más -ORa, -NRbRc, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, o con un grupo espirocicloalquilo; R3a es -ORa, -SRa, -CONRbRc, -NRbRc, -NHC(O)NRaRb, -CN, -COOH, -COORa, -NHC(O)H, -NHC(O)Ra, -OC(O)Ra, -CO(O)NRbRC, -NHC(O)-ORa, -S(O)2NRbRC, - S(O)2(Ra), boronato, boronato de alquilo, -C(=NRa)-NRbRc, -NH-C(=NRa)NRbRc, -NH-C(=NRa)Ra, un grupo cicloalifático opcionalmente substituido o heterocíclico no aromático, o un grupo aromático o aralquilo opcionalmente substituido; Ra es -H, alquilo o un grupo aromático o aralquilo opcionalmente substituido; y Rb y Rc son independientemente -H, alquilo o un grupo aromático o aralquilo opcionalmente substituido; o -NRbRc es un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente substituido que contiene nitrógeno; X es O, S, N, o CR4 cuando R1 es -CONR11R12, -COOR12, -C(=NR11)-NR11R12, un grupo heteroarilo opcionalmente substituido, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente substituido, -OR12, -NR11R12, -CN, -NR11CONR11R12, - NR11COR12, -NH-C(=NR11)NR11R12, -N=C(NR11R12)2, -SO2NR11R12, -NR11SO2R12, -OC(O)R12, -NR11C(O)OR12, -OC(O)-NR11R12, -NR11CO-CH(OR12a)-R12, -NR11CO-CH(NR12aR12a)-R12, -NR11CO-(CH2)nCH(NR12aR12a)-R12, -OC(O)-CH(OR12a)-R12, -OC(O)-CH(NR12aR12a)-R12, - NR11CO-C(R12cR12c)-OR12, -NR11CO-C(R12cR12c)-NR11R12, -OC(O)-C(R12cR12c)-OR12, -OC(O)-C(R12cR12c)-NR11R12, -NR11-C(R12)-C(O)OR12, -NR11-C(R12)-C(O)NR11R12, -NR11-C(R12)CH2OR12, cicloalquilo o -Ph; y X1 es C-W2-R5 cuando R1 es -H y cuando -W1-R1 es - H; W2 es una cadena lineal de alquilideno C1-6, opcionalmente monosubstituida con -OR12b, -N(R12b)2, o un grupo espirocicloalquilo o con uno o más grupos -CH3; donde el grupo alquilideno C1-6 representado por W2 opcionalmente tiene un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopropilo monometilado o un grupo ciclopropilo dimetilado condensado al mismo; y donde un átomo de carbono en el grupo alquilideno C1-6 representado por W2 está opcionalmente substituido con T; T es un enlace covalente, -C- , -O-, -S-, -N(R6)-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -SO2N(R6)-, o -N(R6)SO2-; R4 es -H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, -NH2, alquilamina C1-3, dialquilamina C1-3, - NHC(O)H, -NHC(O)(alquilo C1-3), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-3) o -C(O)N(alquilo C1-3)2; R5 es un grupo heteroarilo opcionalmente substituido, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente substituido, -OR12, -NR11R12, -CN, -NR11CONR11R12, - NR11SO2R12, -NR11COR12, -NH-C(=NR11)NR11R12, -SO2NR11R12, -CONR11R12, -COOR12, -OC(O)R12, -NR11C(O)OR12, -OC(O)-NR11R12, -NR11CO-CH(OR12a)-R12, -NR11CO-CH(NR12aR12a)-R12, -OC(O)-CH(OR12a)-R12, -OC(O)-CH(NR12aR12a)-R12, -NR11CO-C(R12cR12c)-OR12, - NR11CO-C(R12cR12c)-NR11R12, -OC(O)-C(R12cR12c)-OR12, -OC(O)-C(R12cR12c)-NR11R12, -CH(NR11R12)-Ph, -CH(NR11R12)-(cicloalquilo), un grupo cicloalquilo o un grupo fenilo substituido con -V2-OR12, -V-NR11R12, donde V2 es un enlace covalente o un grupo alquileno C1-5; R6 es -H o alquilo C1-3 ; cada R11 es independientemente -H o un grupo alquilo C1-3; y cada R12 es independientemente -H, un grupo alquilo, aromático, aralquilo, heterocíclico no aromático o heterociclilalquilo no aromático opcionalmente substituido; o -NR11R12 es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno; cada R12a es independientemente -H, un grupo alquilo C1-3, -C(O)H, -C(O)-(alquilo C1-3), -C(O)NH2, -C(O)NH-(alquilo C1-3), -C(O)N-(alquilo C1-3)2, - C(O)O-(alquilo C1-3), -S(O)2(alquilo C1-3) o -NR12aR12a tomados conjuntamente es un grupo heterocíclico no aromático substituido o no substituido que contiene nitrógeno; cada R12b es independientemente -H o un grupo alquilo C1-3 o -NR12bR12b tomados conjuntamente es un grupo heterocíclico no aromático substituido o no substituido que contiene nitrógeno; cada R12c es independientemente -H, un grupo alquilo C1-3 o -C(R12cR12c)- tomados conjuntamente es un grupo cicloalquilo C3-8; Ph es un grupo fenilo opcionalmente substituido; y n es un entero de 1 a 4.
|
