用于治疗神经变性疾病的噻唑化合物

摘要

本发明提供了通式(I)的化合物：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和A如本文定义。通式(I)的化合物具有抑制Aβ－肽产生的活性。本发明还提供了用于治疗哺乳动物的疾病例如阿尔茨海默病的包括通式(I)化合物的药物组合物和方法。

主权项

1.如下通式的化合物或其药物上可接受的盐：其中：A选自-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NR⁹-、-C(＝O)Z-、-C(＝S)Z-、-C(＝NR⁵)Z-和-S(O)₂-；其中Z为-CH₂-、-CH(OH)-、-CH(OC(＝O)R¹¹)-、-CH(NR⁹R¹⁰)-、-CH(CH₂(OH))-、-CH(CH(C₁-C₄烷基)(OH))-或-CH(C(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)(OH))-；R¹选自C₁-C₂₀烷基和-C₁-C₂₀烷氧基、C₃-C₈环烷基、(C₄-C₈)环烯基、(C₅-C₁₁)二-或三环烷基、(C₇-C₁₁)二-或三环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C₆-C₁₄)芳基或(5-14元)杂芳基，其中所述的烷基和烷氧基各自任选含有1-5个双键或三键且其中所述烷基和烷氧基的每一个氢原子任选被氟替代；其中当R¹为烷基或烷氧基时，R¹任选被1-3个取代基R^1a取代，且其中当R¹为环烷基、环烯基、二-或三环烷基、二-或三环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基时，R¹任选被1-3个取代基R^1b取代；R^1a在每种情况中独立地选自-OH、独立地任选含有1-3个双键或三键的-C₁-C₆烷基、独立地任选含有1-3个双键或三键的-C₁-C₆烷氧基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO₂、-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)NR⁹R¹⁰、-S(O)_nNR⁹R¹⁰、-C(＝O)R¹¹、-S(O)_nR¹¹、-C(＝O)OR¹²、-C₃-C₈环烷基、-C₄-C₈环烯基、-(C₅-C₁₁)二-或三环烷基、-(C₇-C₁₁)二-或三环烯基、-(3-8元)杂环烷基、-(C₆-C₁₄)芳基、-(5-14元)杂芳基、-(C₆-C₁₄)芳氧基和-(5-14元)杂芳氧基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、二-或三环烷基、二-或三环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基和杂芳氧基各自独立地任选被1-3个取代基R^1b取代；R^1b在每种情况中独立地选自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO₂、-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)NR⁹R¹⁰、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹²、-S(O)_nR¹¹、-S(0)_nNR⁹R¹⁰、-OH、独立地任选含有1-3个双键或三键的-C₁-C₆烷基、独立地任选含有1-3个双键或三键的-C₁-C₆烷氧基、-C₁-C₆羟基烷基、-(C₆-C₁₄)芳氧基、-(5-14元)杂芳氧基、-(C₆-C₁₄)芳基、-(5-15元)杂芳基和独立地任选含有1-3个双键或三键且独立地被1-6个独立地选自F、Cl、Br和I的原子取代的-C₁-C₆烷基；R²选自-H、任选含有一个或两个双键或三键的-C₁-C₄烷基、-C(＝O)(C₁-C₄烷基)、-C₆-C₁₀芳基、-SO₂-(C₆-C₁₀芳基)和-SO₂-CH₂-(C₆-C₁₀芳基)且R²任选被1-3个取代基R^1b取代；R³选自C₁-C₆烷基、-C₂-C₆链烯基、-C₂-C₆炔基、-(C₀-C₄亚烷基)-(C₃-C₆环烷基)和-(C₀-C₄亚烷基)-(C₃-C₆环烯基)，其中所述的烷基、链烯基和炔基各自任选被选自-OH、C₁-C₄烷氧基和-S-(C₁-C₄烷基)的取代基取代；R⁴为H、D、F或C₁-C₄烷基；或R³和R⁴可以一起任选形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉代、哌啶子基或全氢-2H-吡喃部分，其中所述R³和R⁴形成的部分任选被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自-OH、-Cl、-F、-CN、-CF₃、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基和-OCF₃；R⁵选自-H、任选被1-3个R^1a取代的-C₁-C₆烷基和任选被1-3个R^1a取代的-C₆-C₁₀芳基；或R⁵和R¹可以一起任选形成5-14元杂芳基环或5-8元杂环烷基环，其中所述的杂芳基环任选含有一个或两个独立地选自N、O和S的其它杂原子且所述的杂环烷基环任选含有一个或两个独立地选自N-R⁹、O和S(O)_0-2的其它杂原子且其中所述的杂环烷基环任选含有1-3个双键且其中所述的杂芳基或杂环烷基环任选被1-3个取代基R^1b取代；R⁶选自-H、-C₁-C₂₀烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-CF₃、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹²、-S(O)_nNR⁹R¹⁰、-S(O)_nR¹¹、-C(＝NR⁹)R¹⁵、-(C₃-C₁₂)环烷基、-(C₄-C₁₂)环烯基和-C₆-C₁₀芳基，其中所述R⁶的烷基、亚烷基、环烷基、环烯基和芳基各自任选被1-3个取代基R^1b取代；R⁷选自H、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO₂、-NR¹⁴R¹⁵、-CF₃、-C(＝O)NR¹⁴R¹⁵、-C(＝O)R¹³、-S(O)_nR¹³、-C(＝O)OR¹³、-C(＝NR⁹)R¹⁵、-S(O)_nNR¹⁴R¹⁵、-C₁-C₂₀烷基、-C₁-C₂₀烷氧基、-(C₀-C₄亚烷基)-(C₃-C₁₂环烷基)、-(C₀-C₄亚烷基)-((C₄-C₁₂)环烯基)，-(C₀-C₄亚烷基)-((C₅-C₂₀)二-或三环烷基)、-(C₀-C₄亚烷基)-((C₇-C₂₀)二-或三环烯基)、-(C₀-C₄亚烷基)-((3-12元)杂环烷基)、-(C₀-C₄亚烷基)-((7-20元)杂二-或杂三环烷基)、-(C₀-C₄亚烷基)-((C₆-C₁₄)芳基)和-(C₀-C₄亚烷基)-((5-15元)杂芳基)；其中R⁷任选被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自R^1a、-(CH₂)_1-10NR⁹R¹⁰、-C₃-C₁₂环烷基、-((4-12元)杂环烷基)、-(C₆-C₁₄)芳基、-((5-15元)杂芳基)、-(4-12元)杂环烷氧基)、-(C₆-C₁₂)芳氧基和-((5-12元)杂芳氧基)；所述R⁷的环烷基、环烯基、二-或三环烷基、二-或三环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选和独立地被1-6个F取代；所述R⁷的烷基、烷氧基和亚烷基各自任选含有1-5个双键或三键；且所述R⁷的烷基、烷氧基和亚烷基的每一个氢原子独立地任选被氟替代；或R⁶和R⁷可以一起任选形成与通式I的噻唑环稠合的-(C₆-C₁₀)芳基环、-(C₆-C₈)环烷基或环烯基环、5-8元杂环烷基或杂环烯基环、-(C₁₀-C₁₄)元二环烷基或二环烯基环或10-14元杂二环烷基或杂二环烯基环，其中所述杂环烷基和杂环烯基环的1-3个原子和所述杂二环烷基和杂二环烯基环的1-5个原子独立地选自N-R⁹、O和S(O)_0-2且其中所述的芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、二环烷基、二环烯基、杂二环烷基和杂二环烯基环任选被1-3个R^1b取代；R⁹和R¹⁰各自独立地选自-H、-OH、独立地任选含有1-3个双键或三键且其中每一个氢独立地任选被氟替代的-C₁-C₆烷基、独立地任选含有1-3个双键或三键且其中每一个氢独立地任选被氟替代的-C₁-C₆烷氧基、-C(＝O)R¹¹、-S(O)_nR¹¹、-C(＝O)OR¹²、-S(O)_nNR¹¹R¹²、-(C₀-C₄亚烷基)-(C₃-C₈环烷基)、-(C₀-C₄亚烷基)-(C₄-C₈环烯基)、-(C₀-C₄亚烷基)-((C₅-C₁₁)二-或三环烷基)、-(C₀-C₄亚烷基)-((C₇-C₁₁)二-或三环烯基)、-(C₀-C₄亚烷基)-(C₆-C₁₄芳基)、-(C₀-C₄亚烷基)-(3-8元杂环烷基)和-(C₀-C₄亚烷基)-(5-14元杂芳基)，其中所述的环烷基、环烯基、二-或三环烷基、二-或三环烯基、芳基、杂环烷基和杂芳基各自任选独立地被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO₂、-NR¹⁴R¹⁵、-C(＝)ONR¹⁴R¹⁵、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹²、-S(O)_nR¹¹、-S(O)_nNR¹⁴R¹⁵、-OH、独立地任选含有1-3个双键或三键的-C₁-C₆烷基、独立地任选含有1-3个双键或三键的-C₁-C₆烷氧基、-C₁-C₆羟基烷基、-(C₆-C₁₄)芳氧基、-(5-14元)杂芳氧基、-(C₀-C₄)-((C₆-C₁₄)芳基)、-(C₀-C₄)-(5-14元杂芳基)和独立地任选含有1-3个双键或三键且独立地被1-6个独立地选自F、Cl、Br和I的原子取代的-C₁-C₆烷基；或NR⁹R¹⁰可以独立地任选形成4-7个环原子的杂环烷基部分，所述的杂环烷基部分独立地任选含有1个或2个独立地选自N-R⁹、O和S(O)_0-2的其它杂原子且独立地任选含有1-3个双键，且所述的杂环烷基部分独立地任选被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO₂、-NR¹⁴R¹⁵、-C(＝)ONR¹⁴R¹⁵、-C(＝O)R¹¹、-C(＝O)OR¹²、-S(O)_nR¹¹、-S(O)_nNR¹⁴R¹⁵、-OH、独立地任选含有1-3个双键或三键的-C₁-C₆烷基、独立地任选含有1-3个双键或三键的-C₁-C₆烷氧基、独立地任选含有1-3个双键或三键的-C₁-C₆羟基烷基、-(C₆-C₁₄)芳氧基、-(5-14元)杂芳氧基、-(C₀-C₄)-((C₆-C₁₄)芳基)、-(C₀-C₄)-(5-14元杂芳基)和独立地任选含有1-3个双键或三键且独立地被1-6个独立地选自F、Cl、Br和I的原子取代的-C₁-C₆烷基；R¹¹和R¹²各自独立地选自H、-C₁-C₆烷基、-(C₀-C₄亚烷基)-(C₃-C₈环烷基)、-(C₀-C₄亚烷基)-(C₄-C₈环烯基)、-(C₀-C₄亚烷基)-((C₅-C₁₁)二-或三环烷基)和-(C₀-C₄亚烷基)-((C₇-C₁₁)二-或三环烯基)、-(C₀-C₄亚烷基)-(C₆-C₁₀芳基)、-(C₀-C₄亚烷基)-((3-8元)杂环烷基)和-(C₀-C₄亚烷基)-((5-14元)杂芳基)，且R¹¹和R¹²独立地任选被1-3个R^1b取代；R¹³选自H、任选含有1-3个双键或三键且其中每一个氢独立地任选被氟替代的-C₁-C₆烷基、-(C₀-C₄亚烷基)-(C₃-C₁₂环烷基)、-(C₀-C₄亚烷基)-(C₄-C₁₂环烯基)、-(C₀-C₄亚烷基)-((C₅-C₂₀)二-或三环烷基)和-(C₀-C₄亚烷基)-((C₇-C₂₀)二-或三环烯基)、-(C₀-C₄亚烷基)-(C₆-C₁₄芳基)、-(C₀-C₄亚烷基)-((3-12元)杂环烷基)、-(C₀-C₄亚烷基)-((7-20元)杂二-或杂三环烷基)和-(C₀-C₄亚烷基)-((5-14元)杂芳基)，且R¹³任选被1-3个取代基R^1b取代；R¹⁴和R¹⁵各自独立地选自-H、独立地任选含有1-5个双键或三键且其中每一个氢独立地任选被氟替代的-C₁-C₂₀烷基、-C(＝O)R¹¹、-S(O)_nR¹¹、-C(＝O)OR¹²、-S(O)_nNR¹¹R¹²、-(C₀-C₄亚烷基)-(C₃-C₁₂环烷基)、-(C₀-C₄亚烷基)-(C₄-C₁₂环烯基)、-(C₀-C₄亚烷基)-((C₅-C₂₀)二-或三环烷基)、-(C₀-C₄亚烷基)-((C₇-C₂₀)二-或三环烯基)、-(C₀-C₄亚烷基)-(C₆-C₁₄芳基)、-(C₀-C₄亚烷基)-(3-8元杂环烷基)和-(C₀-C₄亚烷基)-(5-14元杂芳基)，其中所述的环烷基、环烯基、二-或三环烷基、二-或三环烯基、芳基、杂环烷基和杂芳基各自独立地任选被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自独立地任选含有1-3个双键或三键且其中每一个氢独立地任选被氟替代的-C₁-C₆烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-C(＝O)H、-S(O)_nH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-S(O)_nNH₂、独立地任选含有1-3个双键或三键且其中每-个氢独立地任选被氟替代的-C₁-C₆烷氧基、独立地任选含有1-3个双键或三键且其中每一个氢独立地任选被氟替代的-C₁-C₆羟基烷基、-(5-14元)杂芳氧基、-(C₆-C₁₄芳氧基)、-(C₀-C₄亚烷基)-(C₆-C₁₄芳基)、-(C₀-C₄亚烷基)-((5-14元)杂芳基)和独立地被1-6个独立地选自F、Cl、Br和I的原子取代且独立地任选含有1-3个双键或三键的-C₁-C₆烷基；或NR¹⁴R¹⁵可以独立地任选形成4-7个环原子的杂环烷基部分，所述的杂环烷基部分独立地任选含有1个或2个独立地选自N-R⁹、O和S(O)_0-2的其它杂原子且独立地任选含有1-3个双键，且所述的杂环烷基部分独立地任选被1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自独立地任选含有1-3个双键或三键且其中每一个氢独立地任选被氟替代的-C₁-C₆烷基、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-C(＝O)H、-S(O)_nH、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH₂、-S(O)_nNH₂、独立地任选含有1-3个双键或三键且其中每一个氢独立地任选被氟替代的-C₁-C₆烷氧基、独立地任选含有1-3个双键或三键且其中每一个氢独立地任选被氟替代的-C₁-C₆羟基烷基、-(5-14元)杂芳氧基、-(C₆-C₁₄芳氧基)、-(C₀-C₄亚烷基)-(C₆-C₁₄芳基)、-(C₀-C₄亚烷基)-((5-14元)杂芳基)和独立地任选含有1-3个双键或三键且独立地被1-6个独立地选自F、Cl、Br和I的原子取代的-C₁-C₆烷基；且n在每种情况中为独立地选自0、1、2和3的整数。