吡唑衍生物、含该衍生物的医药组合物、其医药用途及用于制备的中间体

摘要

本发明提供一种以通式(I)所示的吡唑衍生物，式中R¹为H、任选取代的C_1－6烷基等；Q和T中的一个是(a)式所示的基团或(b)式所示的基团，而另一个基团是任选取代的C_1－6烷基等；R²表示H、卤原子、OH、任选取代的C_1－6烷基等；X为单键、O或S；Y为任选取代的C_1－6亚烷基等；Z为－R^B，－COR^C等，其中R^B是任选取代的C_1－6烷基等；而R^C是任选取代的C_1－6烷基等，R⁴表示H、任选取代的C_1－6烷基等；和R³，R⁵和R⁶是H、卤原子等；或其药学上可接受的盐或其药物前体。它们人SGLT1表现出优异的抑制活性，可用作预防或治疗高血糖相关疾病(如糖尿病、葡萄糖耐量障碍、空腹血糖过多障碍、糖尿病并发症或肥胖症)，以及与血半乳糖水平升高有关的疾病(如半乳糖血症)。还提供了含有它们的药物组合物、其药物用途、和用于生产它们的中间体。

主权项

1.一种以下通式表示的吡唑衍生物：式中，R¹代表氢原子、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、羟基C_2-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基取代的C_1-6烷基、可具有相同或不同的1-3个取代基的芳基，所述的取代基选自下组：卤原子、羟基、氨基、C_1-6烷基、和C_1-6烷氧基、或者可在环上具有相同或不同的1-3个取代基的芳基C_1-6烷基，所述的取代基选自下组：卤原子、羟基、氨基、C_1-6烷基、和C_1-6烷氧基；Q和T中的一个是下式所示的基团：或下式所示的基团：而另一个基团是C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基或C_3-7环烷基；R²为氢原子、卤原子、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基取代的C_2-6烷氧基或-A-R^A式中A为单键、氧原子、亚甲基、亚乙基、-OCH₂-或-CH₂O-；而R^A为C_3-7环烷基、C_2-6杂环烷基、可具有相同或不同的1-3个取代基的芳基，所述的取代基选自下组：卤原子、羟基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯氧基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、羧基、C_2-7烷氧基羰基、氰基和硝基，或可具有选自下组取代基的杂芳基：卤原子和C_1-6烷基；X为单键、氧原子或硫原子；Y为可被羟基取代的C_1-6亚烷基、或C_2-6亚链烯基；Z为-R^B，-COR^C，-SO₂R^C，-CON(R^D)R^E，-SO₂NHR^F或-C(＝NR^G)N(R^H)R^I；R^C代表可具有相同或不同的1-3个取代基的芳基，所述的取代基选自下组：卤原子、羟基、氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，可具有选自下组的取代基的杂芳基：卤原子、氨基和C_1-6烷基，或可具有选自下列取代基组(i)的1-5个相同或不同基团的C_1-6烷基；R⁴，R^B，R^D，R^E和R^F可相同或不同，并且各自是氢原子、可具有相同或不同的1-3个取代基的芳基，所述的取代基选自下组：卤原子、羟基、氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基，可具有选自下组的取代基的杂芳基：卤原子、氨基和C_1-6烷基，或可具有选自下列取代基组(i)的1-5个相同或不同基团的C_1-6烷基，或R⁴和R^B两者与相邻氮原子结合在一起形成可具有选自下组的取代基的C_2-6环氨基：羟基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、氧代基、氨基甲酰基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基和C_1-6烷基磺酰氨基取代的C_1-6烷基，或R^D和R^E两者与相邻氮原子结合在一起形成可具有选自下组的取代基的C_2-6环氨基：羟基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、氧代基、氨基甲酰基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基和C_1-6烷基磺酰氨基取代的C_1-6烷基；R^G，R^H和R^I可相同或不同，并且各自是氢原子、氰基、氨基甲酰基、C_2-7酰基、C_2-7烷氧基羰基、芳基C_2-7烷氧基羰基、硝基、C_1-6烷基磺酰基、磺酰胺基、亚胺甲酰基(carbamimidoyl)、或C_1-6烷基，它们可具有选自下列取代基组(i)的1-5个相同或不同的基团，或R^G和R^H两者结合形成亚乙基，或R^H和R^I两者与相邻氮原子结合在一起形成可具有选自下组的取代基的C_2-6环氨基：羟基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、氧代基、氨基甲酰基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基和C_1-6烷基磺酰氨基取代的C_1-6烷基；R³，R⁵和R⁶可相同或不同，并且各自是氢原子、卤原子、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；以及取代基组(i)由以下构成：羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基、单或二[羟基(C_1-6烷基)]氨基、脲基、磺酰胺基、单或二(C_1-6烷基)脲基、单或二(C_1-6烷基)磺酰胺基、C_2-7酰氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基、羧基、C_2-7烷氧基羰基、-CON(R^J)R^K，其中R^J和R^K可相同或不同，并且各自是氢原子或C_1-6烷基，它们可具有相同或不同的1-3个选自下组的取代基：羟基、氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基、单或二[羟基(C_1-6烷基)]氨基、脲基、单或二(C_1-6烷基)脲基、C_2-7酰氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基和氨基甲酰基，或R^J和R^K两者与相邻氮原子结合在一起形成可具有选自下组的取代基的C_2-6环氨基：羟基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、氧代基、氨基甲酰基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基和C_1-6烷基磺酰氨基取代的C_1-6烷基，在环上可具有相同或不同的1-3个选自下组的取代基的芳基C_1-6烷氧基：卤原子、羟基、氨基、C_1-6烷基、和C_1-6烷氧基，可在环上具有相同或不同的1-3个选自下组的取代基的芳基C_1-6烷硫基：卤原子、羟基、氨基、C_1-6烷基、和C_1-6烷氧基，C_3-7环烷基、C_2-6杂环烷基、可具有相同或不同的1-3个取代基的芳基，所述的取代基选自下组：卤原子、羟基、氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基、和C_1-6烷氧基，可具有选自下组的取代基的杂芳基：卤原子、氨基和C_1-6烷基，可具有选自下组的取代基的C_2-6环氨基：羟基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、氧代基、氨基甲酰基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基和C_1-6烷基磺酰氨基取代的C_1-6烷基，以及可具有C_1-6烷基作为取代基的C_1-4芳族环氨基，或其药学上可接受的盐。