阿托伐他汀钙中间体取代的1H－吡咯－3－甲酸苯基酰胺的合成方法

摘要

本发明涉及一种制备5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺的改进合成方法，其中经过八个或更少的步骤将氰基乙酸甲酯转变成所需的产物，以及在该方法中使用的其它有价值的中间体。

主权项

1、一种制备式(13)化合物的方法：其包括：步骤(a)式(1)化合物其中，R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，与式(2)化合物在溶剂中反应：                    R¹-H                       (2)其中R¹为-XR，其中X为O，S，或Se，或R¹为其中R²或R³独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R²和R³一起为-(CH₂)₄-，-(CH₂)₅-，-(CH(R⁴)-CH₂)₃-，-(CH(R⁴)-CH₂)₄-，-(CH(R⁴)-(CH₂)₂-CH(R⁴))-，-(CH(R⁴)-(CH₂)₃-CH(R⁴))-，-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-，-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂CH₂-，-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH(R⁴)-其中，R⁴为C_1-4-烷基，A为O、S或N，并且R如上所定义，得到式(3)化合物，其中R¹如上所定义；步骤(b)在催化剂和强酸的存在下，式(3)化合物与氢气在溶剂中反应，得式(4)化合物：其中Y为Cl、Br、TsO、MsO或HSO₄，并且R¹如上所定义；步骤(c)式(4)化合物与碱在溶剂中反应，然后往其中加入式(5)化合物，                  R-CO₂H                   (5)其中，R如上所定义，得式(6)化合物：其中R和R¹如上所定义；步骤(d)式(6)化合物与式(7)化合物在溶剂中反应，脱水得式(8)化合物，其中R¹如上所定义；或者，式(8)化合物按照下述方法进行制备其中R¹为-XR，其中X为O，S，或Se，或R¹为其中R²或R³独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R²和R³一起为-(CH₂)₄-，-(CH₂)₅-，-(CH(R⁴)-CH₂)₃-，-(CH(R⁴)-CH₂)₄-，-(CH(R⁴)-(CH₂)₂-CH(R₄))-，-(CH(R⁴)-(CH₂)₃-CH(R⁴))-，-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-，-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂CH₂-，-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH(R⁴)-其中，R⁴为C_1-4-烷基，A为O、S或N，并且R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，所述方法包括：式(4)化合物其中Y为Cl、Br、TsO、MsO或HSO₄，并且R¹如上所定义，与式(20)化合物R-CO₂^ΘM    (20)其中R如上所定义，并且M为钠、锂、钾、锌、镁、铜、钙或铝，和化合物(7)在溶剂中反应，脱水得式(8)化合物；步骤(e)式(8)化合物与式(9)化合物：其中M为钠、锂、钾、锌、镁、铜、钙或铝，并且R¹如上所定义，在强碱的存在下在溶剂中反应，得式(10)化合物：其中R¹如上所定义；步骤(f)式(10)化合物与氢气在催化剂和酸的存在下在溶剂中反应，得式(11)化合物：其中R¹如上所定义，或式(11a)化合物步骤(g)式(11b)化合物：其中R^1a为OH、XR，其中X为O，S，或Se，或R^1a为其中R²或R³独立地为烷基，环烷基，芳烷基，或芳基，或R²和R³一起为-(CH₂)₄-，-(CH₂)₅-，-(CH(R⁴)-CH₂)₃-，-(CH(R⁴)-CH₂)₄-，-(CH(R⁴)-(CH₂)₂-CH(R⁴))-，-(CH(R⁴)-(CH₂)₃-CH(R⁴))-，-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-，-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂CH₂-，-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH(R⁴)-其中，R⁴为C_1-4-烷基，A为O、S或N，并且R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，在酸存在的条件下在溶剂中反应，随后与碱、酰化剂和酰化催化剂在溶剂中反应，得式(12)化合物；以及步骤(h)式(12)化合物与HO-M在式(17)或(17b)的醇中反应：HOCH₂-芳基(17)或HO-烯丙基(17b)其中M为钠、锂、钾、锌、镁、铜、钙或铝；或与式(16)或(16b)化合物在溶剂中反应，            M^ΘOCH₂-芳基(16)或M^ΘO-烯丙基(16b)其中M如上定义，其中式(16)或(16b)化合物与(17)或(17b)化合物中的芳基或烯丙基相同，然后在催化剂和酸的存在下加氢，得式(13)化合物。