作为转化生长因子(TGF)抑制剂的三唑类衍生物,申请号CN03822159.4-传众专利搜索

发明名称	作为转化生长因子(TGF)抑制剂的三唑类衍生物
摘要	本发明涉及新的式(Ia－c)的衍生物，制备该衍生物的中间体，含有它们的药物组合物及其医药应用。本发明的化合物是转化生长因子(“TGF”)－β信号途径的有效抑制剂。它们适用于治疗多种TGF相关性疾病，包括癌症和纤维变性疾病。
申请公布号	CN1681502A	申请公布日期	2005.10.12
申请号	CN03822159.4	申请日期	2003.09.08
申请人	辉瑞产品公司	发明人	劳拉·C·布隆伯格;迈克尔·J·芒奇霍夫
分类号	A61K31/444;C07D471/04;C07D401/14;A61P35/00	主分类号	A61K31/444
代理机构	北京市柳沈律师事务所	代理人	赵仁临;张平元
主权项	1.式(Ia)，(Ib)或(Ic)的化合物：<img file="A038221590002C1.GIF" wi="1339" he="1070" />及其药物可接受盐，前药，互变异构体，水合物，和溶剂化物，其中：R<sup>1</sup>为饱和、不饱和或芳族的C<sub>3</sub>-C<sub>20</sub>一-、二-或多元环，其选择性地含有至少一个选自N，O和S的杂原子，其中R<sup>1</sup>可以选择性地进一步独立地被至少一个独立选自下列的基团取代：羰基，卤素，卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，全卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，全卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)链烯基，(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)链炔基，羟基，氧代，巯基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷硫基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)芳基或(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)芳氧基或(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳氧基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)芳(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基或(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)芳(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基或(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基，HO-(C＝O)-，酯，酰胺基，醚，氨基，氨基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基氨基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，二(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基氨基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-和二(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基氨基，氰基，硝基，氨基甲酰基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基羰基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基羰基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基氨基羰基，二(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基氨基羰基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)芳基羰基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)芳氧基羰基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基磺酰基，和(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)芳基磺酰基；各R<sup>3</sup>独立地选自：氢，卤素，卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)链烯基，(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)链炔基，全卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，苯基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基，羟基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基，全卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基，苯氧基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基-O-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环-O-，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基-O-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-SO<sub>2</sub>-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NH-SO<sub>2</sub>-，O<sub>2</sub>N-，NC-，氨基，Ph(CH<sub>2</sub>)<sub>1-6</sub>HN-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基HN-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基氨基，[(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基]<sub>2</sub>-氨基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-SO<sub>2</sub>-NH-，氨基(C＝O)-，氨基O<sub>2</sub>S-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-(C＝O)-NH-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-(C＝O)-[(((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基)-N]-，苯基-(C＝O)-NH-，苯基-(C＝O)-[((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基)-N]-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基-(C＝O)-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环-(C＝O)-，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-O-(C＝O)-，H<sub>2</sub>N(C＝O)-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NH-(C＝O)-，[(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基]<sub>2</sub>-N-(C＝O)-，苯基-NH-(C＝O)-，苯基-[((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基)-N]-(C＝O)-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基-NH-(C＝O)-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环-NH-(C＝O)-，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基-NH-(C＝O)-和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-(C＝O)-O-；其中R<sup>3</sup>的烷基，链烯基，链炔基，苯基，杂芳基，杂环，环烷基，烷氧基，苯氧基，氨基选择性地被至少一个独立选自下列的取代基取代：(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基，卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，卤素，H<sub>2</sub>N-，Ph(CH<sub>2</sub>)<sub>1-6</sub>HN-，和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基HN-；s为1-5的整数；和R<sup>6</sup>选自：氢，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)链烯基，(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)链炔基，苯基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-(SO<sub>2</sub>)-，苯基-(SO<sub>2</sub>)-，H<sub>2</sub>N-(SO<sub>2</sub>)-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NH-(SO<sub>2</sub>)-，((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基)<sub>2</sub>N-(SO<sub>2</sub>)-，苯基-NH-(SO<sub>2</sub>)-，(苯基)<sub>2</sub>N-(SO<sub>2</sub>)-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基-(C＝O)-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环-(C＝O)-，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基-(C＝O)-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-O-(C＝O)-，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基-O-(C＝O)-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-O-(C＝O)-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环-O-(C＝O)-，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基-O-(C＝O)-，H<sub>2</sub>N-(C＝O)-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环-NH-(C＝O)-，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基-NH-(C＝O)-，((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基)<sub>2</sub>N-(C＝O)-，(苯基)<sub>2</sub>N-(C＝O)-，苯基-[((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-N)-(C＝O)，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基-[((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基)-N]-(C＝O)，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环-[((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基)-N]-(C＝O)，和(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基-[((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基)-N]-(C＝O)；其中R<sup>6</sup>的烷基，链烯基，链炔基，苯基，苄基，杂芳基，杂环，环烷基，烷氧基，苯氧基，氨基选择性地被至少一个独立选自下列的取代基取代：卤素，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)链烯基，(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)链炔基，全卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基，苯基，苄基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-SO<sub>2</sub>-，甲酰基，NC-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-(C＝O)-，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环-(C＝O)-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基-(C＝O)-，HO-(C-O)-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-O-(C＝O)-，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基-O-(C＝O)-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环-O-(C＝O)-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NH-(C＝O)-，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基-NH-(C＝O)-，苯基-NH-(C＝O)-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环-NH-(C＝O)-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基-NH-(C＝O)-，((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基)<sub>2</sub>-N-(C＝O)-，苯基-[((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基)-N]-(C＝O)-，羟基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基，全卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基-O-，苯氧基，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环-O-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基-O-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-(C＝O)-O-，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基-(C＝O)-O-，苯基-(C＝O)-O-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环-(C＝O)-O-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基-(C＝O)-O-，O<sub>2</sub>N-，氨基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基氨基，((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基)<sub>2</sub>-氨基，甲酰氨基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-(C＝O)-NH-，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基-(C＝O)-NH-，苯基-(C＝O)-NH-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环-(C＝O)-NH-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基-(C＝O)-NH-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-(C＝O)-[((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基)-N]-，苯基-(C＝O)-[(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-N]-，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-SO<sub>2</sub>NH-，(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基-SO<sub>2</sub>NH-，苯基-SO<sub>2</sub>NH-，(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂环-SO<sub>2</sub>NH-和(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)杂芳基-SO<sub>2</sub>NH-；其中R<sup>6</sup>取代基的苯基或杂芳基选择性地进一步被至少一个独立选自卤素，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基，全氟代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基和全氟代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基的基团取代；条件是R<sup>1</sup>不是萘基或苯基；和条件是当R<sup>1</sup>为与5-7员的含有至多3个N原子的芳族或非芳族环稠合的苯基时，该N不是-NH或-NC<sub>1-6</sub>烷基或者如果该N是-NH或-NC<sub>1-6</sub>烷基，则该R<sup>1</sup>必须进一步被取代；和条件是当R<sup>1</sup>为与5-7员的含有1-3个独立选自O和S的杂原子的芳族或非芳族环稠合的苯基时，则该R<sup>1</sup>必须进一步被取代。
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