| 主权项 |
1.一种化合物,包括其前驱药,该化合物具有式(I): 其中, (a)R1和R2彼此独立,各为C1-6烷基,分支或直链,有或 无一至三个分别选自卤素及OH所组成之群组之取 代基;或R1和R2之一者为氢原子,而R1和R2之另一者系 如上所界定; (b)R3为芳基,或为具有1至3个选自氮、氧及硫之杂 原子且稠合至-5员或6员芳环之杂环基,有或无一至 三个分别选自卤素、OH、C1-6烷基及C1-6烷氧基所组 成之群组取代基;其限制条件系R3不为以-Y-芳基在 其对位位置上取代之芳基,其中Y为碳-碳单键、-CO- 、-O-、-S-、-N(R21)-、-CON(R22)-、-N(R22)CO-、-OCH2-、-CH 2O-、-SCH2-、-CH2S-、-NHC(R23)(R24)-、-NR23SO2-、-SO2NR23- 、-(R23)(R24)NH-、-CH=CH-、-CF=CF-、-CH=CF-、-CF=CH-、-CH2 CH2-、-CF2CF2-、 其中, R21为氢原子或-CO(C1-4烷基)、C1-6烷基、烯丙基、C3- 6环烷基、苯基或基; R22为氢原子或C1-6烷基; R23为氢原子或C1-5烷基、芳基或-CH2-芳基; R24为氢原子或C1-4烷基; R25为氢原子或C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-6环烷基 、苯基或基; R26为氢原子或C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或基; R27为-NR23R24、-OR24、-NHCONH2、-NHCSNH2、 及 R28和R29彼此独立,各为C1-4烷基,或一起为-(CH2)q-基, 其中q为2或3;及 (c)R4为C3-8环烷基,或为具有1至3个选自氮、氧及硫 之杂原子且稠合至-5员或6员芳环之杂环基,有或无 一至三个选自C1-6烷基、单-、双-及三-卤烷基、C1- 6烷氧基、OH及卤素所组成之群组之取代基; 2.如申请专利范围第1项之化合物,其中,R1为甲基或 乙基,有或无该一至三个取代基。 3.如申请专利范围第1项之化合物,其中,R2为甲基、 乙基、异丁基或羟基乙基,有或无该一至三个取代 基。 4.如申请专利范围第1项之化合物,其中,R3为羟基芳 基或C1-6烷氧基芳基,有或无该一至三个取代基。 5.如申请专利范围第4项之化合物,其中,R3之羟基芳 基或C1-6烷氧基芳基系以至少一个卤素原子在芳基 环上取代。 6.如申请专利范围第1项之化合物,其中,R4为C3-8环 烷基,有或无该一至三个取代基。 7.如申请专利范围第6项之化合物,其中,R4为环己基 或羟基环戊基,有或无该一至三个取代基。 8.如申请专利范围第1项之化合物,其中,R1为甲基或 乙基,R2为甲基、乙基或羟基乙基,R3为3-氯-4-羟基 苯基、3-溴-4-羟基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基或3-溴- 4-甲氧基苯基,及R4为环己基或四氢喃基。 9.如申请专利范围第1项之化合物,其中,R1为C1-6烷 基,有或无该一至三个取代基,R2为C1-6烷基,有或无 该一至三个取代基,R3为4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯 基、3-溴-4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧 基苯基或3-溴-4-甲氧基苯基。 10.如申请专利范围第1项之化合物,其为: 11.如申请专利范一围第1项之化合物,其为: 12.如申请专利范围第1项之化合物,其为: 13.如申请专利范围第1项之化合物,其为: 14.如申请专利范围第1项之化合物,其为: 15.如申请专利范围第1项之化合物,其为: 16.如申请专利范围第1项之化合物,其为: 17.如申请专利范围第1项之化合物,其为: 18.如申请专利范围第1项之化合物,其具有至多5毫 微莫耳浓度之范围内之PDE V IC50。 19.如申请专利范围第1项之化合物,其具有大于140 之PDE VI IC50/PDE V IC50之比値。 20.如申请专利范围第1项之化合物,其具有至多5毫 微莫耳浓度之范围内之PDE V IC50及大于140之PDE VI IC 50/PDE V IC50之比値。 21.如申请专利范围第1项之化合物, 其中,R4为: 其中, R1、R2和R3彼此独立,各如同于上式(I)之化合物中所 定义者; R9为氢原子; R10和R11为在环相同或不同碳原子上之取代基,及彼 此独立,各为: (a)羟基; (b)C1-6烷氧基,有或无一至三个卤素; m和n彼此独立,各为自1至3;及 X为化学相容基,其为-C(R10R11)-、-S(O)y-O-、-N(R60)-,其 中: R10和R11彼此独立,各相同如上界定者; y为自0至2;及 R60为氢原子或视情况取代之C1-8烷基、C3-8环烷基 、芳基、COR61、SO2R61、COOR61或SO2NR61R62基,其中: R61为氢原子或视情况取代之C1-8烷基或C3-8环烷基; 及 R62为氢原子或视情况取代之C1-8烷基或C3-8环烷基; 及 其中R61和R62为相同或不同的烷基,其视情况连结在 一起形成杂环状环系统; 其中,视情况之取代基系相同于上界定式(I)之一或 多个取代基者。 22.如申请专利范围第21项之化合物,其中,R3为视情 况取代之羟基芳基、或C1-6烷氧基芳基,其中视情 况之取代基系如同上述式(I)之一至三个取代基者 。 23.如申请专利范围第21项之化合物,其中,R9为氢原 子。 24.如申请专利范围第21项之化合物,其中,R10和R11之 一为氢原子,及R10和R11之另一为氢原子或羟基。 25.一种在病患中用于治疗生理障碍、症状或疾病 之医药组合物,包括有效量之如申请专利范围第1 项之化合物,与其在医药上可接受的载剂、佐剂或 稀释剂一起,其中生理障碍、症状或疾病为尿生殖 器、心血管、脑血管、周围血管症、狭心症、高 血压、血管造成后之再狭隘、动脉内膜切除、移 植模导入、脑中风、呼吸道、与特异体质有关之 过敏症、肺高血压、局部心缺血疾病、受损葡萄 糖耐性、糖尿病和有关并发症、胰岛素抗性症候 群、高血糖症、多囊胞卵巢症候群、肾丝球症、 肾功能不足、肾炎、管间质、自免疫、青光眼、 肠动性、恶病质或癌症。 26.如申请专利范围第25项之医药组合物,其中生理 障碍为尿生殖器障碍。 27.如申请专利范围第26项之医药组合物,其中尿生 殖器障碍为勃起官能不足。 28.一种在需要治疗之病患中用于升高cGMP量之医药 组合物,包括有效量之如申请专利范围第1项之化 合物,与其在医药上可接受的载剂、佐剂或稀释剂 一起。 29.一种在需要治疗之病患中用于治疗勃起官能不 足之医药组合物,包括有效量之如申请专利范围第 1项之化合物,与其在医药上可接受的载剂、佐剂 或稀释剂一起。 30.如申请专利范围第29项之医药组合物,其中病患 已经、正在和/或将以硝酸盐供给之医药组合物治 疗。 31.一种在需要治疗之病患中用于治疗勃起官能不 足之医药组合物,包括有效量之至少一种如申请专 利范围第21项之化合物,与其在医药上可接受的载 剂、佐剂或稀释剂一起。 32.如申请专利范围第31项之医药组合物,其中病患 已经、正在和/或将以硝酸盐供给之医药组合物治 疗。 33.一种在需要治疗之病患中用于治疗勃起官能不 足和/或另一种症状、疾病或障碍之医药组合物, 包括有效量之至少一种如申请专利范围第1项之化 合物,与其在医药上可接受的载剂、佐剂或稀释剂 ,及至少一种选自一群由以下组成之化合物一起: 类前列腺素、-肾上腺素能受体、多巴胺受体激 动剂、,黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂 、内皮素转化酵素抑制剂、血管紧缩素II受体拮 抗剂、血管紧缩素转化酵素抑制剂、中性金属内 抑制剂、肾活素抑制剂、血清素5-HT2c受体激动 剂、伤害素受体激动剂、普罗兰激抑制剂、钾 通道调节剂及多药物抗性蛋白质5之抑制剂。 34.一种如申请专利范围第1项之化合物用于制造在 病患中用以治疗生理障碍、症状或疾病之药剂之 用途,其中该生理障碍、症状或疾病为尿生殖器、 心血管、脑血管、周围血管症、狭心症、高血压 、血管造成后之再狭隘、动脉内膜切除、移植模 导入、脑中风、呼吸道、与特异体质有关之过敏 症、肺高血压、局部心缺血疾病、受损葡萄糖耐 性、糖尿病和有关并发症、胰岛素抗性症候群、 高血糖症、多囊胞卵巢症候群、肾丝球症、肾功 能不足、肾炎、管间质、自免疫、青光眼、肠动 性、恶病质或癌症。 35.如申请专利范围第34项之用途,其中该生理障碍 为尿生殖器障碍。 36.如申请专利范围第35项之用途,其中该尿生殖器 障碍为勃起官能不足。 37.一种如申请专利范围第1项之化合物用于制造在 需要治疗之病患中用以升高cGMP量之药剂之用途。 38.一种如申请专利范围第1项之化合物用于制造在 需要治疗之病患中用以治疗勃起官能不足之药剂 之用途。 39.如申请专利范围第38项之用途,其中该病患已经 、正在和/或将以供应硝酸盐之医药组合物治疗。 40.一种如申请专利范围第21项之化合物用于制造 在需要治疗之病患中用以治疗勃起官能不足之药 剂之用途。 41.如申请专利范围第40项之用途,其中该病患已经 、正在和/或将以供应硝酸盐之医药组合物治疗。 42.一种在需要治疗之病患中用于治疗勃起官能不 足和/或另一种症状、疾病或障碍之套组,其包括 至少一种如申请专利范围第1项之化合物,及至少 一种选自下列所组成之群组之化合物:类前列腺素 、-肾上腺素能受体、多巴胺受体激动剂、黑皮 质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转 化酵素抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、血管 紧缩素转化酵素抑制剂、中性金属内抑制剂 、肾活素抑制剂、血清素5-HT2c受体激动剂、伤害 素受体激动剂、普罗兰激抑制剂、钾通道调节 剂及多药物抗性蛋白质5之抑制剂。 43.一种制备如申请专利范围第1项所定义之式(I)化 合物之方法,其包括: (i)将式(III)之化合物与烷基卤化物,在硷存在下反 应,以形成式(IV)之化合物: 其中, (a)R1为氢原子或C1-6烷基,分支或直链,有或无一至 三个分别选自卤素及OH所组成之群组之取代基; (b)L为R2或保护形式之R2;及 (e)Ph为苯基; (ii)将式(IV)之化合物去基化,及然后与式XCH2R3之 烷基卤化物烷化,以形成式(V)之化合物: 其中, X为卤素原子及 R3为芳基,或为具有1至3个选自氮、氧及硫之杂原 子且稠合至-5员或6员芳环之杂环基,有或无一至三 个分别选自卤素、OH、C1-6烷基及C1-6烷氧基所组成 之群组之取代基;及 (iii)将式(V)之化合物去质子化及然后卤化, 以形成式(VI)之化合物: 其中, Hal为卤素原子; (iv)将式(VI)之化合物与式R4NH2之胺反应,以形成式( VII)之化合物: 其中, R4为C3-8环烷基,或为具有1至3个选自氮、氧及硫之 杂原子且稠合至-5员或6员芳环之杂环基,有或无一 至三个分别选自C1-6烷基、单-、双-、或三-卤烷基 、C1-6烷氧基、羟基及卤素所组成之群组之取代基 ; (v)当L为保护形式之R2时,在式(VII)之化合物上除去L 之保护部分,以形成式(I)之化合物: 其中, R2系相同于上界定R1者,其限制条件系至少R1和R2之 一不为氢原子。 |
