具有MCH－拮抗作用的新颖羧酰胺化合物,包含该化合物的药物制剂及其制备方法

摘要

本发明是关于通式I的羧酰胺化合物(carboxamide)，其中这些基团及其A、B、W、X、Y、Z、R¹、R²、R³、及k具有权利要求1中所指定的意义。同时，本发明也关于制备上述羧酰胺化合物的方法，以及含有至少一种本发明羧酰胺的药物组合物。因其MCH－受体拮抗活性，本发明的药物制剂适用于治疗代谢疾病及/或饮食疾病，特别是肥胖、贪食、厌食、多食、及糖尿病。

主权项

1.一种通式I的羧酰胺化合物其中R¹、R²  彼此独立代表H，选择性地经基团R¹¹取代的C_1-8-烷基或C_3-7-环烷基，或选择性经基团R¹²单或多取代，及/或经硝基单取代的苯基，或R¹及R²形成C_2-8-亚烷基桥，其中-一或两个-CH₂-基团可彼此独立而由-CH＝N-或-CH＝CH-代替，及/或-一或两个-CH₂-基团可彼此独立而由-O-、-S-、-CO-、-C(CH₂)-、或-NR¹³-替代，以使杂原子不直接彼此相连，同时，在上文所定义的亚烷基桥中，一或多个H原子可由R¹⁴取代，及/或上文所定义的亚烷基桥可经一或多个相同或不同的碳环或杂环基团Cy取代，以使亚烷基桥及基团Cy间的链是由下述形成-通过一单或双键，-通过一共用的C原子，以形成一螺环系统，-通过两个共用、邻接的C及/或N原子，形成一稠合双环系统，或-通过二个或三个以上的C及/或N原子，形成一桥接的环系统，R³  代表H、C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4烷基-、C_3-7-环烯基、C_3-7-环烯基-C_1-4-烷基-、苯基、苯基-C_1-4-烷基-、C_1-3-烷氧基-C_2-6-烷基-、氨基-C_2-6-烷基-、C_1-3-烷基-氨基-C_2-6-烷基-、或二-(C_1-3-烷基)-氨基-C_2-6-烷基-，X  代表单键或C_1-8-亚烷基桥，其中-一或两个-CH₂-基团可彼此独立而由-CH＝CH-或-C＝C-替代，及/或-一或两个-CH₂-基团可彼此独立而由-O-、-S-、-(SO)-、-(SO₂)-、-CO-、或-NR⁴-替代，以使各情形下两个O、S、或N原子或是一个O原子及一个S原子不直接彼此相连，同时，一个或两个C原子彼此独立可经羟基-、ω-羟基-C_1-3-烷基-、ω-(C_1-3-烷氧基)-C_1-3-烷基-、及/或C_1-3-烷氧基取代，及/或在各情形下经一或两个相同或不同的C_1-6-烷基取代，及/或该亚烷基桥可连结R¹，以使其包括连结R¹及X的N原子，以形成一杂环基，Z  代表C_1-4-亚烷基桥，其中两个邻接的C原子及另一个C_1-4-亚烷基桥可彼此连结，同时在基团Z中，-CH₂-基团可由-O-或-NR⁵-替代，且该亚烷基桥中的一或两个C原子可彼此独立经羟基、ω-羟基-C_1-3-烷基-、ω-(C_1-3-烷氧基)-C_1-3-烷基-、C_1-3-烷氧基、氨基-C_1-3-烷基-、C_1-3-烷基-氨基-C_1-3-烷基-、或二-(C_1-3-烷基)-氨基-C_1-3-烷基-取代，及/或经一或两个相同或不同的C_1-6-烷基取代，及/或R³可连结Z，以使其包括连结R³的N原子，以形成一杂环基，A、Y  彼此独立具有Cy所指定的意义之一，同时，R¹可连结Y，以使其包括基团X及连结R¹及X的N原子，形成一Y稠合的杂环基，及/或R³可连结Y，以使其包括基团Z并连结R³及Z的N原子，形成一个Y稠合的饱和或部分不饱和的杂环基，或A及R³可彼此连结，以使式I的基团代表部分式II的基团 且Q  代表一基团，其选自部分式IIIa至IIIg-CR⁶R⁷-        IIIa-CR⁶＝CR⁷-     IIIb-N＝CR⁸-         IIIc-N＝N-            IIId-CO-NR⁹-         IIIe-CR⁸＝N-         IIIf-CO-              IIIgL¹，L²，L³彼此独立并具有R²⁰所指定的意义之一，B  代表C_1-6-烷基、C_1-6-烯基、C_1-6-炔基、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-、C_3-7-环烯基-C_1-3-烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烯基-、或C_3-7-环烷基-C_1-3-炔基-，其中一或多个碳原子可经卤原子单或多取代及/或经羟基或氰基单取代，及/或环基可经R²⁰单或多取代，或具有Cy所指定的意义之一，同时，连结基团W或是选择性地直接连结基团A是通过该碳环部分或是该选择性地稠合连结的苯基或吡啶环上的C原子，或是通过该杂环部分的N或C原子而形成，同时，当k＝0时，基团B及基团A可通过一共用的C原子，而形成一螺环系统，或是通过两个共用、邻接的原子，以形成一稠合双环系统，W  代表单键、-O-、C_1-4-亚烷基、C_2-4-亚烯基、C_2-4-亚炔基、C_1-4-亚烷氧基、氧-C_1-4-亚烷基、C_1-3-亚烷基-氧-C_1-3-亚烷基-、亚氨基、N＝(C_1-3-烷基)-亚氨基-、亚氨基-C_1-4-亚烷基-、N-(C_1-3-烷基)-亚氨基-C_1-4-亚烷基-、C_1-4-亚烷基-亚氨基-、或C_1-4-亚烷基-N-(C_1-3-烷基)-亚氨基-，同时，一或两个C原子可彼此独立经羟基、ω-羟基-C_1-3-烷基-、ω-(C_1-3-烷氧基)-C_1-3-烷基-、及/或C_1-3-烷氧基取代，及/或经一或两个相同或不同的C_1-6-烷基取代，及/或在亚烷基、氧亚烷基、及亚烷基氧亚烷基定义中的W也可通过双键连结B，k  代表0或1，Cy 代表碳环基或杂环基，其是选自下列的意义之一-饱和的3-至7-员碳环基，-不饱和的5-至7-员碳环基，-苯基，-饱和的4-至7-员或是不饱和的5-至7-员杂环基，具有一个N、O、或S原子作为杂原子，-饱和或不饱和的5-至7-员杂环基，具有两个或两个以上的N原子或是具有一或两个N原子及一个O或S原子作为杂原子，-芳族的杂环5-或6-员基团，具有一或多个相同或不同的选自N、O、及/或S的杂原子，同时，上述的4-、5-、6-、或7-员基团可通过两个共用、邻接的C原子连结而与苯基或吡啶环稠合，且在上述的5-、6-、或7-员基团中，一或两个非邻接的-CH₂基团可由-CO-、-C(＝CH₂)-、-(SO)-、或-(SO₂)-基团替代，且上述的饱和6-饱和或7-员基团亦可与亚氨基、N-(C_1-4-烷基)-亚氨基、亚甲基、C_1-4-烷基-亚甲基-、或二-(C_1-4-烷基)-亚甲基桥共同以桥连环系统的形式存在，且上述的环基可在一或多个C原子处经R²⁰单或多取代，且在苯基的情形下，也可另外经硝基单取代，及/或在一个或多个N原子处经R²¹取代，R⁴，R⁵  彼此独立具有R¹⁶所指定的意义之一，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹  彼此独立代表H、C_1-6-烷基、ω-C_1-3-烷氧基-C_1-3-烷基-、或ω-羟基-C_1-3-烷基，且R⁶、R⁷、R⁸彼此独立也代表卤原子，R¹¹  代表R¹⁵-O-、R¹⁵-O-CO-、R¹⁶R¹⁷N-、R¹⁸R¹⁹N-CO-、或Cy-，R¹²  具有R²⁰所指定的意义，R¹³  具有R¹⁷所指定的意义，R¹⁴  代表卤原子、C_1-6-烷基、R¹⁵-O-、R¹⁵-O-CO-、R¹⁶R¹⁷N-、R¹⁸R¹⁹N-CO-、R¹⁵-O-C_1-3-烷基-、R¹⁵-O-CO-C_1-3-烷基-、R¹⁶R¹⁷N-C_1-3-烷基-、R¹⁸R¹⁹N-CO-C_1-3-烷基-、或Cy-C_1-3-烷基-，R¹⁵  代表H、C_1-4-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-、苯基、苯基-C_1-3-烷基-、或吡啶基，R¹⁶  代表H、C_1-6-烷在、C_3-7-环环烷、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-、C_4-7-环烯基、C_4-7-环烯基-C_1-3-烷基-、ω-羟基-C_2-3-烷基-、ω-(C_1-3-烷氧基)-C_2-3-烷基-、氨基-C_1-6-烷基-、C_1-3-烷基-氨基-C_1-6-烷基-、或二-(C_1-3-烷基)-氨基-C_1-6-烷基-，R¹⁷  具有R¹⁶所指定的意义，或是代表苯基、苯基-C_1-3-烷基-、吡啶基、二噁烷-2-基、C_1-3-烷基羰基、羟羰基-C_1-3-烷基-、C_1-4-烷氧羰基、C_1-3-烷羰氨基-C_2-3-烷基-、C_1-3-烷基磺酰基-、或C_1-3-烷基磺酰氨基-C_2-3-烷基-，R¹⁸，R¹⁹  彼此独立代表H或C_1-6-烷基，R²⁰  代表卤原子、羟基、氰基、C_1-4-烷基、C_3-7-环烷基、羟基-C_1-3-烷基、R²²-C_1-3-烷基，或是具有R²²所指定的意义之一，R²¹  代表C_1-3-烷基、ω-羟基-C_2-3-烷基、苯基、苯基-C_1-3-烷基-、C_1-3-烷基-羰基、羧基、C_1-4-烷氧基-羰基、C_1-3-烷基磺酰基、苯羰基、或苯基-C_1-3-烷基-羰基，R²²  代表吡啶基、苯基、苯基-C_1-3-烷氧基-、C_1-3-烷氧基、C_1-3-烷硫基-、羧基、H-CO-、C_1-3-烷羰基、C_1-4-烷氧羰基、氨羰基、C_1-3-烷氨基-羰基、二-(C_1-3-烷基)-氨羰基、C_1-3-烷基-磺酰基、C_1-3-烷基-亚磺酰基、C_1-3-烷基-磺酰氨基-、氨基、C_1-3-烷氨基-、二(C_1-3-烷基)-氨基-、苯基-C_1-3-烷氨基-、或N-(C_1-3-烷基)-苯基-C_1-3-烷基-氨基-、乙酰氨基-、丙酰氨基、苯羰基、苯羰氨基-、苯羰基甲氨基-、羟基-烷氨羰基、(4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂_基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亚甲二氧基、氨羰基-氨基-、或烷氨基羰氨基-，同时，在基团及部分A、B、W、X、Y、Z、R¹至R⁹、及R¹¹至R²²中，在各情形下，一或多个C原子可经F单或多取代，及/或，在各情形下，一或两个C原子可彼此独立经Cl或Br单取代，及/或，在各情形下，一或多个苯环可彼此独立，另外具有一、二、或三个取代基，该取代基选自F、Cl、Br、I、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C_1-3-烷氨基-、二-(C_1-3-烷基)-氨基-、乙酰氨基-、氨羰基、CN、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C_1-3-烷基-、C_1-3-烷氨基-C_1-3-烷基-、及二-(C_1-3-烷基)-氨基-C_1-3-烷基-，及/或，其可经硝基单取代，且任何存在于羧基的H原子，或是连结在N原子的H原子，在各情形下，可由一个可在体内可裂解的基团取代，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、其混合物、以及其盐。