稠合杂环异噁唑啉衍生物和它们作为抗抑郁剂的用途

摘要

本发明涉及式(I)的稠合杂环异噁唑啉衍生物、其药学可接受的酸或碱的加成盐、其立体化学异构体和其N－氧化物，更特别是，经双环部分的6－元环稠合到杂环体系上的四氢吡喃并异噁唑、六氢异噁唑并吡啶、四氢噻喃并异噁唑和六氢苯并异噁唑衍生物；还涉及它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途，特别是用于治疗忧郁症、焦虑症、运动障碍、精神病、帕金森氏症和包括神经性厌食症和贪食症的体重紊乱，其中可变基团如权利要求1所定义。所述化合物令人惊奇地表现出选择性的5－羟基色胺(5－HT)再摄取抑制剂活性以及α2－肾上腺素能受体拮抗剂活性，根据本发明的化合物还适用于治疗 和/或预防疾病，使用任一种单独的所述活性或两种活性结合可用于治疗所述的疾病。

主权项

1.通式(I)化合物，其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学的异构体和其N-氧化物，其中：X 是CH2、N-R7、S或O；R7 选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、烷基羰基、烷氧基羰基和一和二烷基氨基羰基；B 是一个基团，任选被r个R1基团取代，其由式(B-a)或(B-b)中的任意一个表示，并且通过(c，d)、(d，e)或(e，f)键对中的任意一个与异噁唑啉部分稠合其中Het是任选被取代的5-或6-元杂环，选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基；各R1 彼此独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、氰基、卤和烷基，并且只有当R1连接到N-原子上时，进一步是选自下列的基团：烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基和一-和二-烷基氨基羰基；r 是0-6的整数；a和b 是不对称中心；(CH2)m是m个碳原子的直链烃链，m是1-4的整数；Pir 是式(IIa)、(IIb)或(IIc)任何一个所表示的基团，其任选被R8基团取代，其中：各R8彼此独立地选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素和烷基；n是0-5的整数；R9选自氢、烷基和甲酰基；R3 表示任选取代的芳族碳环或杂环系，带有任选取代的和部分或完全氢化的1-6个碳原子的烃链，所述环系连接到Pir基团上并且可含有一个或多个选自O、N和S的杂原子；和Ar 是苯基或萘基，任选被一个或多个卤、氰基、氧代、羟基、烷基、甲酰基、烷氧基或氨基基团取代；和烷基 表示具有1-6个碳原子的直链或支化饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，任选被一个或多个卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基或氨基基团取代。