有丝分裂驱动蛋白抑制剂

摘要

本发明涉及二氢吡咯化合物，所述化合物可用于治疗细胞增殖疾病，治疗与KSP驱动蛋白活性有关的病症，以及用于抑制KSP驱动蛋白。本发明还涉及包含这些化合物的组合物，以及施用这些化合物治疗哺乳动物中癌症的方法。

主权项

1.式I化合物或其可药用盐或立体异构体：其中a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是0或1；r是0或1；s是0或1；u是2、3、4或5；虚线代表任选存在的双键，条件是在环中存在一个并且只有一个双键；R1选自：1)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)C1-C10烷基，2)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)芳基，3)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)C2-C10烯基，4)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)C2-C10炔基，5)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)C3-C8环烷基，6)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)杂环基，7)(C1-C6-亚烷基)n(C＝X)NRcRc’，8)(C1-C6-亚烷基)nSO2NRcRc′，9)(C1-C6-亚烷基)nSO2C1-C10烷基，10)(C1-C6-亚烷基)nSO2C2-C10烯基，11)(C1-C6-亚烷基)nSO2C2-C10炔基，12)(C1-C6-亚烷基)nSO2-芳基，13)(C1-C6-亚烷基)nSO2-杂环基，14)(C1-C6-亚烷基)nSO2-C3-C8环烷基，15)(C1-C6-亚烷基)nP(＝O)RdRd′，16)芳基；17)杂环基；和18)C1-C10烷基；所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、亚烷基、杂芳基和杂环基可任选被一个或多个选自R10的取代基取代；R2和R6独立地选自：1)芳基，2)C1-C6芳烷基，3)C3-C8环烷基，和4)杂环基，所述芳基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一个或多个选自R10的取代基取代；R3、R4、R5、R7、R8和R9独立地选自：1)H，2)C1-C10烷基，3)芳基，4)C2-C10烯基，5)C2-C10炔基，6)C1-C6全氟烷基，7)C1-C6芳烷基，8)C3-C8环烷基，和9)杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基可任选被一个或多个选自R10的取代基取代；或者连接在同一碳原子上的R4和R5或者R8和R9一起形成-(CH2)u-，其中一个碳原子可任选被选自O、S(O)m、-N(Ra)C(O)-、-N(Rb)-和-N(CORa)-的部分代替；R10独立地选自：1)(C＝O)aObC1-C10烷基，2)(C＝O)aOb芳基，3)C2-C10烯基，4)C2-C10炔基，5)(C＝O)aOb杂环基，6)CO2H，7)卤素，8)CN，9)OH，10)ObC1-C6全氟烷基，11)Oa(C＝O)bNR12R13，12)S(O)mRa，13)S(O)2NR12R13，14)氧代基，15)CHO，16)(N＝O)R12R13，或17)(C＝O)aObC3-C8环烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基可任选被一个或多个选自R11的取代基取代；R11选自：1)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，2)Or(C1-C3)全氟烷基，3)(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa，4)氧代基，5)OH，6)卤素，7)CN，8)(C＝O)rOs(C2-C10)烯基，9)(C＝O)rOs(C2-C10)炔基，10)(C＝O)rOs(C3-C6)环烷基，11)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基，12)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基，13)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2，14)C(O)Ra，15)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra，16)C(O)H，17)(C0-C6)亚烷基-CO2H，18)C(O)N(Rb)2，19)S(O)mRa，和20)S(O)2N(Rb)2 所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、亚烷基和杂环基可任选被最高达3个选自下列的取代基取代：Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代基和N(Rb)2；R12和R13独立地选自：1)H，2)(C＝O)ObC1-C10烷基，3)(C＝O)ObC3-C8环烷基，4)(C＝O)Ob芳基，5)(C＝O)Ob杂环基，6)C1-C10烷基，7)芳基，8)C2-C10烯基，9)C2-C10炔基，10)杂环基，11)C3-C8环烷基，12)SO2Ra，和13)(C＝O)NRb2，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基可任选被一个或多个选自R11的取代基取代，或者R12和R13可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环在每个环中具有3-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环可任选被一个或多个选自R11的取代基取代；R14独立地选自：1)(C＝O)aObC1-C10烷基，2)(C＝O)aOb芳基，3)C2-C10烯基，4)C2-C10炔基，5)(C＝O)aOb杂环基，6)CO2H，7)卤素，8)CN，9)OH，10)ObC1-C6全氟烷基，11)Oa(C＝O)bNR12R13，12)S(O)mRa，13)S(O)2NR12R13，14)氧代基，15)CHO，16)(N＝O)R12R13或17)(C＝O)aObC3-C8环烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基可任选被一个或多个选自R11的取代基取代；Ra是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基，所述基团可任选被1-3个选自R14的取代基取代；Rb是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)OC1-C6 烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra，所述基团可任选被1-3个选自R14 的取代基取代；Rc和Rc′独立地选自：H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基和(C3-C6)环烷基，所述基团可任选被1、2或3个选自R10的取代基取代，或者Rc和Rc′可以与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环在每个环中具有3-7个环单元，并且除了所述氮以外，还可以任选含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环可任选被1、2或3个选自R11的取代基取代；Rd和Rd′独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和NRb2，或者Rd和Rd′可以与它们所连接的磷一起形成单环杂环，所述杂环在环中具有5-7个环单元，并且除了所述磷以外，还可以任选含有一个或两个选自NRe、O和S的另外的杂原子，所述单环杂环可任选被1、2或3个选自R11的取代基取代；Re选自：H和(C1-C6)烷基；且X选自O、NRe和S。