| 摘要 |
Se describen compuestos de fenilacetamida, o un solvato, o hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente son potentes inhibidores de las proteasas, especialmente la serina proteasa de tipo tripsina, tales como la trombina y el factor Xa. Se revelan composiciones para inhibir la pérdida de las plaquetas sanguíneas, inhibir la formación de agregados de las plaquetas sanguíneas, inhibir la formación de la trombina, inhibir la formación de la fibrina, inhibir la formación de trombos, e inhibir la formación de émbolos. Otros usos de los compuestos de la invención es como anticoagulantes sea embebidos en sea físicamente ligados a los materiales utilizados en la manufactura de los dispositivos utilizados en la recolección de la sangre, circulación de la sangre, y almacenamiento de la sangre tales como catéteres, máquinas para la diálisis de la sangre, jeringas y tubos para la recolección de la sangre, tuberías de sangre y stents. Adicionalmente, los compuestos pueden ser etiquetados de manera detectable y utilizados para la formación de imágenes in vivo de los trombos. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde: W es R1 o R1S(O2); R1 es R2; R2(CH2)tC(R12)2, donde t es 0-3, y cada uno de los R12 puede ser igual o diferente; (R2)(OR12)CH(CH2)p, donde p es 1-4, (R2)2(OR12)C(CH2)p, donde p es 1-4, R2C(R12)2(CH2)t, en donde t es 0-3, y cada uno de los R12 puede ser igual o diferente, en donde (R12)2 también puede formar un anillo con C representado por cicloalquilo C3-9; R2CF2C(R12)2(CH2)q, en donde q es 0-2, y cada uno de los R12 puede ser igual o diferente, en donde (R12)2 también puede formar un anillo con C representado por cicloalquilo C3-9, R2CH2C(R12)2(CH2)q, en donde q es 0-2, y cada uno de los R12 puede ser igual o diferente, en donde (R12)2 también puede formar un anillo con C representado por cicloalquilo C3-9, (R2)2CH(CH2)r, donde r es 0-4 y cada uno de los R2 puede ser igual o diferente, y en donde (R2)2 también puede formar un anillo con CH representado por cicloalquilo C3-9, alquilo bicíclico C7-12, alquilo tricíclico C10-16, o un anillo heterocíclico mono- o bicíclico de 5- a 7 miembros que puede estar saturado o insaturado, y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo consistente en N, O y S; R2O(CH2)p, en donde p es 2-4, (R2)2CF(CH2)r, en donde r es 0-4 y cada uno de los R2 puede ser igual o diferente, en donde (R2)2 también puede formar un anillo con C representado por cicloalquilo C3-9, alquilo bicíclico C7-12, C10-16 alquilo tricíclico C10-16, o un anillo heterocíclico mono- o bicíclico de 5- a 7 miembros que puede estar saturado o insaturado, y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo consistente en N, O y S; fórmulas (2) y (3) donde s es 0 o 1, o R2CF2C(R12)2; R2 es fenilo, naftilo, o bifenilo, cada uno de los cuales está sin substituir o substituido con uno o más de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi, CF3, OCF3, COOH, CO2R21, CONH2, CONR22R23, SO2alquilo, SO2NH2, o SO2NR22R23, un anillo heterocíclico o heteroarilo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 9 a 10 miembros, que puede estar saturado o insaturado, en donde el anillo heterocíclico o heteroarilo contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo consistente en N, O y S, en donde los heteroátomos nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y en donde el anillo heterocíclico o heteroarilo están sin substituir o está substituido con uno o más de los siguientes alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi, CF3, OCF3, COOH, CO2R21, CONH2, CONR22R23, SO2alquilo, SO2NH2, o SO2NR22R23, cicloalquilo C3-9, que está sin substituir o está substituido con uno o más de los siguientes alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi, CF3, OCF3, COOH, CO2R21, CONH2, CONR22R23, SO2alquilo, SO2NH2, o SO2NR22R23, o alquilo bicíclico C7-12, que está sin substituir o está substituido con uno o más de los siguientes alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi, CF3, OCF3, COOH, CO2R21, CONH2, CONR22R23, SO2alquilo, SO2NH2, o SO2NR22R23; Y es -NH- ú O; R3 es hidrógeno, halógeno ú OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, ciano, nitro, -CO2Rx,-CH2ORx o -ORx, donde Rx, en cada caso, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R6 es ciano o acetilenilo; R11 es hidrógeno, halógeno o alquilo; R12 es hidrógeno o halógeno, alquilo C1-6, no substituido o substituido con uno o más de hidroxi, COOH, amino, o halógeno, CF3; R21 es alquilo C1-8, cicloalquilo C1-8, alquil C1-8 éter, o cicloalquil C1-8 éter; R22 y R23 son, independientemente hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C1-8, alquil C1-8 éter, o cicloalquil C1-8 éter o tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, R22 y R23 forman un anillo saturado de 3 a 9 miembros, que opcionalmente tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno u oxígeno; B está seleccionado a partir del el grupo consistente en las fórmulas (4), (5) y (6); en donde R7, R8, R9, y R10 son independientemente hidrógeno o alquilo; X es -O-, -NR18 -, o -CH=N- (donde N está ligado a NR13) donde R18 es hidrógeno o alquilo, estando dicho alquilo opcionalmente substituido con amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, acilamino, ciano o trifluorometilo; Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, alcoxicarboniloxi, ciano o -CO2Rw; donde Rw es alquilo C1-12, cicloalquilo C3-9, arilo C6-14, ar C6-14 alquilo C1-12, o de fórmulas (7) u (8), donde Re y Rf son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o arilo C6-14, Rg es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o arilo C6-14, Rh es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o arilo C6-14, y Ri es ar C6-14 alquilo C1-12 o alquilo C1-12; n es de 0 a 2; m es de 0 a 2; R13 es hidrógeno o alquilo; R14 y R15 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halógeno o alcoxi; R16 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano o -CO2Rj, donde Rj es alquilo C1-12, cicloalquilo C3-9, arilo C6-14, ar C6-14 alquilo C1-12, haloalquilo C1-12 o de fórmula (9), donde Re, Rf y Rg son independientemente hidrógeno o alquilo C1-12; y A es un anillo heterocíclico o heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros que puede estar saturado o insaturado; en donde el anillo heterocíclico o heteroarilo contiene de 3 a 5 heteroátomos seleccionados a partir el grupo consistente en N, O y S, y está opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes, halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, o -NR19R20, donde R19 y R20 son independientemente hidrógeno o alquilo; o en donde el anillo heterocíclico o heteroarilo contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados a partir de N, y está monosubstituido con -NR19R20, donde R19 y R20 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4, o en donde el anillo heterocíclico o heteroarilo contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados a partir del grupo consistente en N, O, S, uno de los cuales debe ser O ó S, y está opcionalmente substituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, o -NR19R20, donde R19 y R20 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4.
|
