作为阿片样物质受体调节剂的杂环衍生物

摘要

本发明涉及作为阿片样物质受体调节剂、拮抗剂和激动剂的式(I)化合物，该化合物用于治疗阿片样物质受体介导的疾病如疼痛和肠胃疾病。

主权项

1.一种式(I)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体和其盐：式(I)其中：X选自O、S、N(R¹⁴)和-(CR¹⁵R¹⁶)_m-，其中：m是0-2的整数，以及R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立选自氢、C_1-4烷基和芳基，条件是R¹⁵或R¹⁶中仅有一个可以是C_1-4烷基或芳基；含有X的总核心环的大小应该不大于八元环；R¹选自苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吲哚、苯基、和其中：A-B选自N-C、C-N、N-N和C-C；D-E选自O-C、S-C和O-N；R²²是连接到环氮上的取代基并选自氢、C_1-4烷基和芳基；R²³是1-2个独立选自以下的取代基：氢、卤素、氨基、芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、羟基、芳氧基、杂芳氧基、氨基酸残基如-C(O)-NH-CH(-R⁴⁰)-C(O)-NH₂和C_1-6烷基，其中所述烷基由选自以下的取代基任选取代：羟基、羟基羰基、C_1-4烷氧基羰基、氨基羰基、氨基、芳基、(C_1-4)烷基氨基羰基、二(C_1-4)烷基氨基羰基、杂芳基氨基、杂芳氧基、芳基(C_1-4)烷氧基和杂芳基；R⁴⁰选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、二C_1-6烷基羰基氨基、芳基(C_1-6)烷基、杂芳基(C_1-6)烷基、芳基和杂芳基；其中，当R¹是苯并咪唑时，所述苯并咪唑任选由1-2个独立选自以下的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、羟基、羟基羰基和芳基，条件是当R¹是苯并咪唑，r、s和p是0，n是0或1，L是O和R³、R⁴、R⁹、R¹²和R¹³都是氢时，Ar不是(4-OH)苯基或(4-OH-2，6-二甲基)苯基；R²是二价基团-CH₂-CH₂-，并且任选由选自卤素和苯基甲基的取代基取代，或者是选自下列结构式的二价基团：和其中所述基团-CH₂-CH₂-、b-1和b-2任选由1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基和芳基；以及基团b-3未被取代；R³和R⁴各独立选自氢、C_1-6烷基、芳基和杂芳基；条件是R³或R⁴中仅有一个可以是C_1-6烷基、芳基或杂芳基；R⁵和R⁶各独立选自氢、C_1-6烷基、芳基和杂芳基；条件是R⁵或R⁶中仅有一个可以是C_1-6烷基、芳基或杂芳基；n和r是0-2的整数；L选自O、S、N(R²¹)和H₂，其中R²¹选自氢、C_1-6烷基和芳基；R⁷和R⁸各独立选自氢和C_1-6烷基；条件是R⁷或R⁸中仅有一个可以是C_1-6烷基；s是0-3的整数；R⁹选自氢和C_1-6烷基；R¹⁰和R¹¹各独立选自氢和C_1-6烷基；条件是R¹⁰或R¹¹中仅有一个可以是C_1-6烷基；p是0-3的整数；R¹²和R¹³各独立选自氢、C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、二C_1-6烷基羰基氨基、芳基(C_1-6)烷基、杂芳基(C_1-6)烷基、芳基和杂芳基，其中当R¹²和R¹³选自C_1-6烷基时，R¹²和R¹³可以任选稠合到Ar上；Ar选自苯基、萘基和杂芳基，其中所述苯基由至少一个和多至四个Z取代基取代并且所述萘基或杂芳基任选由1-4个Z取代基取代；Z是0-4个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、杂芳基、杂环基、-(CH₂)_qC(W)R¹⁷、-(CH₂)_qCOOR¹⁷、-(CH₂)_qC(W)NR¹⁷R¹⁸、-(CH₂)_qNR¹⁷R¹⁸、-(CH₂)_qNR¹⁹C(W)R¹⁷、-(CH₂)_qNR¹⁹SO₂R¹⁷、-(CH₂)_qNR¹⁹C(W)NR¹⁷R¹⁸、-S(O)_qR¹⁷、-(CH₂)_qSO₂NR¹⁷R¹⁸和-(CH₂)_qNR¹⁹CWR¹⁷；其中q是0-2的整数；W选自O、S和NR²⁰；R¹⁷选自氢、C_1-6烷基、杂环基，该杂环基任选由C_1-4烷基取代，及C_3-8环烷基，其中所述C_1-6烷基和C_3-8环烷基任选由C_1-4烷基取代，其中所述C_1-6烷基和C_3-8环烷基及其C_1-4烷基取代基也可以任选由选自以下的取代基取代：羟基、巯基、C_1-4烷氧基、羟基羰基、C_1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氨基羰基、二(C_1-4)烷基氨基羰基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、苯基和杂芳基；条件是当R¹⁷是杂环基和含有一个N原子时，对于所述杂环的连接点是碳原子；R¹⁸、R¹⁹和R²⁰每一个独立选自氢、C_1-6烷基和C_3-8环烷基，其中所述C_1-6烷基和C_3-8环烷基任选由C_1-4烷基取代，其中所述C_1-6烷基和C_3-8环烷基及其C_1-4烷基取代基也可以任选由选自以下的取代基取代：羟基、巯基、C_1-4烷氧基、羟基羰基、C_1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氨基羰基、二(C_1-4)烷基氨基羰基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、苯基和杂芳基；当R¹⁷和R¹⁸是由羟基、C_1-4烷氧基、氨基或C_1-4烷基氨基任选取代的C_1-6烷基，并且存在于同一取代基上时，R¹⁷和R¹⁸可以任选一起形成5-到8-元环；另外，如果R¹⁷或R¹⁸是任选由羟基、C_1-4烷氧基、氨基或C_1-4烷基氨基取代的C_1-6烷基时，R¹⁷和R¹⁸可以任选稠合到Ar上；条件是当r、s和p是0，n是0或1，L是O和R³、R⁴、R⁹、R¹²和R¹³都是氢，以及Ar是带有一个Z的苯基时，所述Z取代基不是4-OH。