作为EGF－R和HER2激酶抑制剂的3－氰基喹啉

摘要

本发明提供由以下结构式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中G₁、G₂、G₃、G₄、Z、X和n同说明书中定义，该类化合物可以用作抗肿瘤药以及治疗多囊性肾病。

主权项

1.结构如式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐：其中：Z是-NH-、-O-、-S-或-NR-；R是1至6个碳原子的烷基，或2至7个碳原子的烷基羰基；X是3至7个碳原子的环烷基，其可以任选被一个或一个以上的1至6个碳原子的烷基取代；或X是吡啶基、嘧啶基或芳基，它们可任选被选自以下的取代基一-、二-或三-取代：卤素、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C₁-C₆烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯甲酰基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或X是8至12个原子的双环芳基或双环杂芳基环系统，其中所述双环杂芳基环系统含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子；其中所述双环芳基或双环杂芳基环可以任选被选自以下的取代基单-、二-、三-或四-取代：卤素、氧代、硫代、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C₁-C₆烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C₆H₅S-)、苯甲酰基、苄基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或X是基团E是任选被选自以下取代基单-、二-或三-取代的吡啶基、嘧啶基或芳基：卤素、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C₁-C₆烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯甲酰基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；T在E上的碳原子处取代且为b)NH(CH₂)_m-，-O(CH₂)_m-，-S(CH₂)_m-，-NR(CH₂)_m-，-(CH₂)_m--(CH₂)_mNH-，-(CH₂)_mO-，-(CH₂)_mS-，或-(CH₂)_mNR-；L是任选被选自以下取代基单-、二-或三-取代的芳基环：卤素、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C₁-C₆烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯甲酰基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或L是5或6元杂芳基环，其中所述杂芳环含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子；其中所述杂芳基环任选单-或二-取代，其取代基选自卤素、氧代、硫代、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C₁-C₆烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C₆H₅S-)、苯甲酰基、苄基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；吡啶基、嘧啶基或芳基分别是任选被单-、二-或-三取代的吡啶基、嘧啶基或芳基基团，其取代基选自卤素、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、叠氮基、1至6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C₁-C₆烷基)S-、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯甲酰基、氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基、3至8个碳原子的链烯酰基氨基、3至8个碳原子的炔酰基氨基、2至7个碳原子的羧烷基、3至8个碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5个碳原子的氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；G₁、G₂、G₃和G₄各自独立地为选自氢、卤素、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、2至6个碳原子的链烯氧基、2至6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、2至6个碳原子的烷酰基氧基、3至8个碳原子的链烯酰氧基、3至8个碳原子的炔酰氧基、2至7个碳原子烷酰氧基甲基、4至9个碳原子的链烯酰氧基甲基、4至9个碳原子的炔酰氧基甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷硫基(C₁-C₆烷基)S-、1至6个碳原子的烷基亚磺酰基、1至6个碳原子的烷基磺酰基、1至6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2至6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2至6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、2至7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C₆H₅S-)、苄基、氨基、羟氨基、1至4个碳原子的烷氧基氨基、1至6个碳原子的烷基氨基、2至12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4至12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6至12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R₂NH、R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_k-Y-，R₇-(C(R₆)₂)_g-Y-，R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_k-Y-，或Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_k-Y-，前提是G₂或G₃之一或G₂或G₃都是R₂NH；Y是二价基团，选自-S-，-(CH₂)_a-，-O-，和R₇是-NR₆R₆、-OR₆、-J、-N(R₆)₃⁺Q^-或-NR₆(OR₆)；M是＞NR₆、-O-、＞N-(C(R₆)₂)_pNR₆R₆或＞N-(C(R₆)₂)_p-OR₆；W是＞NR₆、-O-或者是一个键；Het是一个杂环基，选自吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和其可以在碳原子上任选被R₆、羟基、-N(R₆)₂、-OR₆、-(C(R₆)₂)_SOR₆或-(C(R₆)₂)_SN(R₆)₂单-或二-取代；任选在氮原子上被R₆单-取代；并且任选在饱和碳原子上被二价基团-O-或-O(C(R₆)₂)_SO-单-或二-取代；各R₆为相同或不同的，其选自氢、1至6个碳原子的烷基、2至6个碳原子的链烯基、2至6个碳原子的炔基、3至7个碳原子的环烷基、2至7个碳原子的烷基羰基、2至7个碳原子的羧烷基、苯基或任选被一个或一个以上的选自以下以取代基取代的苯基：卤素、1至6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基、2至6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2至7个碳原子的烷氧基甲基、2至7个碳原子的烷酰氧基甲基、1至6个碳原子的烷硫基(烷基C₁-C₆)S-、羟基、羧基、2至7个碳原子的烷氧基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C₆H₅S-)、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1至6个碳原子的烷酰基氨基或1至6个碳原子的烷基；前提是链烯基和炔基部分通过饱和碳原子连接于氮或氧原子；R₂选自各R₃为相同或不同的，选自氢、1至6个碳原子的烷基、羧基、1至6个碳原子的烷氧基羰基、苯基、2至7个碳原子的烷基羰基，R₇-(C(R₆)₂)_s-，R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_r-，R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_r-，或Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_r-；R₄为-NR₆R₆，OR₆，-SR₆，R₇-(C(R₆)₂)_p-S-，R₇-(C(R₆)₂)_p-N(R₆)-，R₇-(C(R₆)₂)_p-O-，R₈R₉-CH-N(R₆)-，R₈R₉-CH-S-，R₈R₉-CH-O-，Het-(C(R₆)₂)_q-N(R₆)-，Het-(C(R₆)₂)_q-S-，Het-(C(R₆)₂)_q-O-，半胱氨酸或者包括2至10个天然氨基酸残基且含有至少一个未氧化的半胱氨酸残基的肽，其中R₄通过一个或一个以上的半胱氨酸残基的硫原子与所述分子的其它部分连接；R₈和R₉各自独立地为-(C(R₆)₂)_rNR₆R₆或-(C(R₆)₂)_rOR₆；J独立地为氢原子、氯、氟或溴；a是0-1的整数；g是1-6的整数；k是0-4的整数；n是0-1的整数；m是0-3的整数；p是2-4的整数；q是0-4的整数；r是1-4的整数；s是1-6的整数；u是2-6的整数；Q^-是选自由有机或无机酸形成的盐的相反离子；其前提是：a.当R₆是2至7个碳原子的链烯基或2至7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和碳原子连接于氮或氧原子上；b.当Y是-NR₆-且R₇是-NR₆R₆、-N(R₆)₃⁺Q^-或-NR₆(OR₆)时，则g是2至6的整数；c.当M是-O-且R₇是-OR⁶时，则p是1至4的整数；d.当Y是-NR₆-时，则k是2至4的整数；e.当Y是-O-且M或W是-O-时，则k是1至4的整数；f.当W不是通过氮原子与Het连接的键时，则q是2至4的整数，而当W是通过氮原子与Het连接的键且Y是-O-或-NR₆-时，则k是2至4的整数。