8－氮杂前列腺素衍生化合物以及包含该化合物作为活性成分的药物

摘要

式(I)所代表的8－氮杂前列腺素、其可药用的盐或其环糊精包合物，其中所有符号具有如说明书中所述的相同含义。因为式(I)所代表的化合物强烈地与PGE受体EP2亚型结合，它可用于预防和/或治疗免疫性疾病、过敏性疾病、神经细胞死亡、痛经、早产、流产、秃顶、视网膜神经病如青光眼、勃起机能障碍、关节炎、肺损伤、肺纤维化、肺气肿、支气管炎、肺慢性阻塞性疾病、肝损伤、急性肝炎、肝硬化、休克、肾炎、肾衰竭、循环系统疾病、全身炎症反应综合征、脓毒症、吞噬血细胞作用综合征、巨噬细胞活化综合征、斯蒂尔病、川崎病、灼伤、全身性肉芽肿、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、透析高细胞因子血症、多器官衰竭、骨病等。

主权项

1.式(I)所代表的8-氮杂前列腺素衍生化合物，其可药用的盐或其环糊精包合物：其中T为(1)氧原子或(2)硫原子；X为(1)-CH2-，(2)-O-或(3)-S-；A为A1或A2；A1为(1)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C2-8直链亚烷基，(2)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C2-8直链亚烯基或(3)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C2-8直链亚炔基；A2为-G1-G2-G3-；G1为(1)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C1-4直链亚烷基，(2)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C2-4直链亚烯基或(3)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C2-4直链亚炔基；G2为(1)-Y-，(2)-环1-，(3)-Y-环1-，(4)-环1-Y-或(5)-Y-C1-4亚烷基-环1-；Y为(1)-S-，(2)-SO-，(3)-SO2-，(4)-O-或(5)-NR1-；R1为(1)氢原子，(2)C1-10烷基或(3)C2-10酰基；G3为(1)化学键，(2)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C1-4直链亚烷基，(3)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C2-4直链亚烯基或(4)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C2-4直链亚炔基；D为D1或D2；D1为(1)-COOH，(2)-COOR2，(3)四唑-5-基或(4)-CONR3SO2R4；R2为(1)C1-10烷基，(2)苯基，(3)被苯基取代的C1-10烷基或(4)联苯基；R3为(1)氢原子或(2)C1-10烷基；R4为(1)C1-10烷基或(2)苯基；D2为(1)-CH2OH，(2)-CH2OR5，(3)羟基，(4)-OR5，(5)甲酰基，(6)-CONR6R7，(7)-CONR6SO2R8，(8)-CO-(NH-氨基酸残基-CO)m-OH，(9)-O-(CO-氨基酸残基-NH)m-H，(10)-COOR9，(11)-OCO-R10，(12)-COO-Z1-Z2-Z3，或或R5为C1-10烷基；R6和R7每个独立地为(1)氢原子或(2)C1-10烷基；R8为被苯基取代的C1-10烷基；R9为(1)任选被1-3个取代基所取代的联苯基取代的C1-10烷基，所述取代基选自C1-10烷基、C1-10烷氧基和卤素或(2)被1-3个选自C1-10烷基、C1-10烷氧基和卤原子的取代基取代的联苯基；R10为(1)苯基或(2)C1-10烷基；m为1或2；Z1为(1)C1-15亚烷基，(2)C2-15亚烯基或(3)C2-15亚炔基；Z2为(1)-CO-，(2)-OCO-，(3)-COO-，(4)-CONRZ1-，(5)-NRZ2CO-，(6)-O-，(7)-S-，(8)-SO2-，(9)-SO2-NRZ2-，(10)-NRZ2SO2-，(11)-NRZ3-，(12)-NRZ4CONRZ5-，(13)-NRZ6COO-，(14)-OCONRZ7-或(15)-OCOO-；Z3为(1)氢原子，(2)C1-15烷基，(3)C2-15链烯基，(4)C2-15炔基，(5)环Z或(6)被C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基-NRZ8-或环Z取代的C1-10烷基；环Z为(1)可为部分或全部饱和的C3-15单-、二-或三-碳环芳基，或(2)可为部分或全部饱和并含有1-4个选自氧、氮和硫原子的杂原子的3-至15-员单-、二-或三-杂环芳基；RZ1、RZ2、RZ3、RZ4、RZ5、RZ6、RZ7和RZ8每个独立地为氢原子或C1-15烷基；RZ1和Z3可以与同它们相连的氮原子一起形成5-至7-员饱和的单-杂环，并且该杂环可含有另外一个选自氧、氮和硫原子的杂原子；环Z以及由RZ1、Z3和与它们相连的氮原子形成的饱和的单-杂环可被1-3个选自下列(1)-(4)的基团所取代：(1)C1-15烷基，(2)C2-15链烯基，(3)C2-15炔基，(4)被C1-10烷氧基、C1-10烷硫基或C1-10烷基-NRZ9-取代的C1-10烷基；RZ9为氢原子或C1-10烷基；E为E1或E2；E1为R11为(1)C1-10烷基，(2)C1-10烷硫基，(3)被C3-8环烷基取代的C1-10烷基，(4)被环2取代的C1-10烷基或(5)被-W1-W2-环2取代的C1-10烷基；W1为(1)-O-，(2)-S-，(3)-SO-，(4)-SO2-，(5)-NR11-1-，(6)羰基，(7)-NR11-1SO2-，(8)羰基氨基或(9)氨基羰基；R11-1为(1)氢原子，(2)C1-10烷基或(3)C2-10酰基；W2为(1)化学键或(2)任选被C1-4烷基、卤素或羟基取代的C1-8烷基；E2为(1)U1-U2-U3或(2)环4；U1为(1)C1-4亚烷基，(2)C2-4亚烯基，(3)C2-4亚炔基，(4)-环3-，(5)C1-4亚烷基-环3-，(6)C2-4亚烯基-环3-或(7)C2-4亚炔基-环3-；U2为(1)化学键，(2)-CH2-，(3)-CHOH-，(4)-O-，(5)-S-，(6)-SO-，(7)-SO2-，(8)-NR12-，(9)羰基，(10)-NR12SO2-，(11)羰基氨基或(12)氨基羰基；R12为(1)氢原子，(2)C1-10烷基或(3)C2-10酰基；U3为(1)任选被1-3个取代基所取代的C1-8烷基，所述取代基选自C1-10烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基和NR13R14，(2)任选被1-3个取代基所取代的C2-8链烯基，所述取代基选自C1-10烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基和-NR13R14，(3)任选被1-3个取代基所取代的C2-8炔基，所述取代基选自C1-10烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基和-NR13R14，(4)被环4取代的C1-8烷基或(5)环4；R13和R14每个独立地为(1)氢原子或(2)C1-10烷基；环1、环2、环3或环4可被1-5个R所取代；R是(1)C1-10烷基，(2)C2-10链烯基，(3)C2-10炔基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)卤素，(7)羟基，(8)硝基，(9)-NR15R16，(10)被C1-10烷氧基取代的C1-10烷基，(11)被1-3个卤原子取代的C1-10烷基，(12)被1-3个卤原子取代的C1-10烷氧基取代的C1-10烷基，(13)被-NR15R16取代的C1-10烷基，(14)环5，(15)-O-环5，(16)被环5取代的C1-10烷基，(17)被环5取代的C2-10链烯基，(18)被环5取代的C2-10炔基，(19)被环5取代的C1-10烷氧基，(20)被-O-环5取代的C1-10烷基，(21)COOR17，(22)被1-4个卤原子取代的C1-10烷氧基，(23)甲酰基，(24)被羟基取代的C1-10烷基或(25)C2-10酰基；R15、R16和R17每个独立地为(1)氢原子或(2)C1-10烷基；环5可被1-3个选自下列(1)-(9)的取代基所取代：(1)C1-10烷基，(2)C2-10链烯基，(3)C2-10炔基，(4)C1-10烷氧基，(5)被C1-10烷氧基取代的C1-10烷基，(6)卤原子，(7)羟基，(8)被1-3个卤原子取代的C1-10烷基，(9)被1-3个卤原子取代的C1-10烷氧基取代的C1-10烷基；环1、环2、环3、环4和环5每个独立地为，(1)部分或全部饱和的C3-15单-、二-或三-碳环芳基或(2)部分或全部饱和并含有选自1-4个氮、1-2个氧和/或1-2个硫原子的杂原子的3-至15-员单-、二-或三-杂环芳基；并且其中1)当E为E2，E2为U1-U2-U3，并且U1为C2亚烷基或C2亚烯基时，U2不是-CHOH-，2)当U3为至少被一个羟基取代的C1-8烷基时，U1-U2不为C2亚烷基或C2亚烯基，3)当A为A1并且D为D1时，E不为E1，4)当T为氧原子，X为-CH2-，D为D1，D1为COOH，A为A1，A1为C2-8直链亚烷基，E为E2，E2为U1-U2-U3，U1为C1-4亚烷基并且U3为C1-8烷基时，U2不为化学键、-CH2-、-NR12-或羰基，5)当T为氧原子，X为-CH2-，D为D1，D1为COOH，A为A2，G1为C1-4亚烷基，G2为-O-或-NR1-，G3为化学键或C1-4亚烷基，E为E2，E2 为U1-U2-U3，U1为C1-4亚烷基并且U3为C1-8烷基时，U2不为化学键、-CH2-、-NR12-或羰基，6)当T为氧原子，X为-CH2-，D为D1，E为E2，E2为U1-U2-U3，U1 为C2亚烷基或C2亚烯基并且U2为-CO-时，那么A不为A1，7)4-[(2-{(2R)-2-[(1E，3S)-3-羟基-辛-1-烯基]-5-氧代-吡咯烷-1-基}乙基)硫代]丁酸和4-{2-[(R)-2-((E)-3-羟基-辛-1-烯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯甲酸被排除在外。