作为基质金属蛋白酶抑制剂的 N －羟基－ 2 － (烷基、芳基或杂芳基硫烷基、亚磺酰基或磺酰基 ) － 3 －取代的烷

摘要

基质金属蛋白酶(MMPs)为一组与结缔组织和基膜的病理性破坏有关的酶。这些含锌的内肽酶由数个亚型的酶组成，包括胶原酶、溶基质素和明胶酶。TNF-α转换酶(TACE)可以催化膜结合的TNF-α前体蛋白形成TNF-α，TNF-α为促炎细胞因子。因此，预期小分子MMPs和TACE抑制剂具有治疗各种疾病状态的潜力。本发明提供用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织渍疡、异常伤口愈合、牙周疾病、骨疾病、糖尿病(胰岛素抗性)和HIV感染的基质金属蛋白酶(MMPs)和TNF-α转换酶(TACE)的低分子量、非肽类抑制剂，这些抑制剂具有式(I)的结构，其中R²和R³形成杂环，A为S、S(O)或S(O)₂，R¹和R⁴在说明书中定义。∴

主权项

1.式1化合物或其药学上可接受的盐：其中R¹为由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代的6-10个碳原子的芳基；由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代的3-8个碳原子的环烷基；由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代的含有一个选自O、S或NR⁷的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环；或杂芳基-(CH₂)_0-6-，其中所述杂芳基为具有1或2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元杂芳基，并且可以由1或2个独立选自R5的基团任选取代；A为-S-、-SO-或SO₂-；R²和R³与其所连接的碳原子一起形成含有O、S或N-R⁷并任选具有1或2个双键的5-7元杂环；R⁴为氢，由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代的1-6个碳原子的烷基；由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代的苯基或萘基；由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代的C₃-C₈环烷基或双环烷基；由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代的含有一个选自O、S或NR⁷的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环；R⁵为H、C₇-C₁₁芳酰基、C₂-C₆链烷酰基、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂链烯基、C₂-C₁₂炔基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C₁-C₆烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C₃-C₆链烯基氧基、C₃-C₆炔基氧基、C₁-C₆烷氧基芳基、C₁-C₆烷氧基杂芳基、C₁-C₁₂全氟烷基、S(O)_n-C₁-C₆烷基、S(O)_n-芳基，其中n为0、1或2；COOH、COOC₁-C₆烷基、COO芳基、CONR⁶R⁶、CONHOH、NR⁶R⁶、NH₂、OH、芳基、杂芳基、C₃-C₈环烷基；或含有一个选自O、S或NR⁷的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双环杂环，其中C₁-C₆烷基为直链或支链，杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR⁷的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；R⁶为H、任选由OH取代的C₁-C₁₈烷基；C₃-C₆链烯基、C₃-C₆炔基、C₁-C₆全氟烷基、S(O)_n-C₁-C₆烷基、S(O)_n芳基，其中n为0、1或2；或CO杂芳基，其中杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR⁷的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；R⁷为C₇-C₁₁芳酰基、C₂-C₆链烷酰基、C₁-C₁₂全氟烷基、S(O)_n-C₁-C₆烷基、S(O)_n-芳基，其中n为0、1或2；COO-C₁-C₆烷基、COO芳基、CONHR⁶、CONR⁶R⁶、CONHOH、SO₂NR⁶R⁶、SO₂CF₃、SO₂NH杂芳基、SO₂NHCO芳基、CONHSO-C₁-C₆烷基、CONHSO₂芳基、芳基或杂芳基，其中芳基为由1或2个独立选自卤素、氰基、氨基、硝基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或N-C₁-C₆烷基的杂原子的5-10元单或双环杂芳基；由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；7-16个碳原子的芳基烷基，其中芳基由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代；杂芳基烷基，其中烷基含有1-6个碳原子，杂芳基含有1或2个选自O、S或N的杂原子并任选由1或2个独立选自R⁵的基团所取代；13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代；8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代；4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，其中环烷基或双环烷基由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代；含有一个选自O、S或N-C₁-C₆烷基的杂原子并由1或2个独立选自R⁵的基团任选取代的饱和或不饱和单或双环杂环；或R⁸R⁹N-C₁-C₆烷氧基芳基-C₁-C₆烷基，其中R⁸和R⁹独立选自C₁-C₆烷基，或者R⁸和R⁹与介于二者之间的氮一起形成任选含有氧原子的5-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基。