具有CDK抑制活性的4－(咪唑－5－基)－2－(4－磺基苯胺基)嘧啶衍生物

摘要

本发明描述了式(I)化合物及药学上可接受的盐和在体内可水解的酯，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和p如本发明说明书中定义。本发明也描述了所述化合物的制备方法及其作为药物的用途，尤其是作为用于在温血动物如人体内产生细胞周期抑制(抗细胞增殖)作用的药物的用途。

主权项

1.一种通用结构为式(I)的式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)的化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯，其中：i)式(IA)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自：其中：R¹为2-(吡唑基-1-基)乙基、3-(异噁唑-3-基氧基)丙基、2-(异噻唑-3-基氧基)乙基、2-(噻二唑-3-基氧基)乙基、1，3-二羟基丙-2-基、1-甲基-1-羟基甲基乙基、1，1-二甲基丙基、1-甲基环丙基、叔丁基、2-吗啉代-1，1-二甲基乙基、2-吡咯烷-1-基-1，1-二甲基乙基、2-甲硫基-1，1-二甲基乙基、1，3-二甲氧基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、1-羟基丙-2-基、1-乙氧基丙-2-基、1-丙氧基丙-2-基、乙氧基乙基或2-甲氧基-1，1-二甲基乙基；R²为氢；或者R¹和R²一起形成2，2-二甲基吖丙啶-1-基；ii)式(IB)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自：其中：R¹为吡啶-2-基甲基、2-(2-甲基-1，2，4-三唑-5-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、2-哒嗪-3-基乙基、2-(3，5-二甲基三唑-4-基)乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-甲氧基乙基、3-(5-甲基吡唑4-基)丙基、2-三氟甲基吡啶-5-基甲基、2-哒嗪-4-基乙基、1，1-二甲基丙-2-炔基、2-乙氧基乙基、2-苯氧基乙基、2-(4-甲氧基苯氧基)乙基、2-(2-甲氧基苯氧基)乙基、2-(乙烯氧基)乙基、2-(异丙氧基)乙基和2-(丙氧基)乙基；R²为氢或氰基；条件是当R¹为2-甲氧基乙基时，R²为氰基；iii)式(IC)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自：其中：R¹为氢、杂环基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基C_1-6烷基；其中R¹可任选在碳上被一个或多个以下基团取代：羟基、羧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、N，N-(C_1-6烷基)2氨基、杂环基、C_3-6环烷基和C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基；其中如果杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被C_1-6烷基或苄基取代；R²为氢、卤基或氰基；条件是当R¹为2-甲氧基乙基、环丙基甲基或吡啶-2-基甲基时，R²不为氢；iv)式(ID)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自：其中：R¹为氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-3烷基、杂环基或杂环基C_1-3烷基；其中R¹可任选在碳上被一个或多个以下基团取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代：甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R²为氢、卤基或氰基；R³为C_2-6烷基；v)式(IE)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自：其中：R¹为氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-3烷基、杂环基或杂环基C_1-3烷基；其中R¹可任选在碳上被一个或多个以下基团取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代：甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R²为卤基、氰基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；p为1-2；其中R²基团可以相同或不同；R³为氢、卤基或氰基；R⁴为C_1-4烷基；R⁵为C_1-6烷基或C_2-6烯基；其中R⁵可任选在碳上被一个或多个以下基团取代：甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基，条件是所述化合物不是4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-[2-甲氧基-4-(N-甲基氨磺酰基)-5-甲基苯胺基]嘧啶；vi)式(IF)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自：其中：R¹为C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-3烷基、杂环基或杂环基C_1-3烷基；其中R¹可任选在碳上被一个或多个以下基团取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基氨基、2，2，2-三氟乙氧基、苯基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代：甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R²为卤基、氰基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；p为0-2；其中R²基团可以相同或不同；R³为氢、卤基或氰基；R⁴为C_2-6烷基；R⁵为C_1-6烷基或C_2-6烯基；其中R⁵可任选在碳上被一个或多个以下基团取代：甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或环丙基甲氧基；vii)式(IG)化合物、或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯选自：其中：R¹为C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-3烷基、杂环基或杂环基C_1-3烷基；其中R¹可任选在碳上被一个或多个以下基团取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基氨基、2，2，2-三氟乙氧基、苯基或环丙基甲氧基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被一个或多个以下基团取代：甲基、乙基、乙酰基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基乙基；R²为卤基、氰基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；p为0-2；其中R²基团可以相同或不同；R³为氢、卤基或氰基；R⁴为正丙基或C_4-6烷基。