三环嘧啶类化合物

摘要

本发明系关于包括其立体异构物，前药及制药上可接受之盐类或溶剂合物之式(I)之三环嘧啶类化合物其中R 为芳基或杂芳基，其中上述各R基团可被1至4个独立选自包括下列之基团所取代：卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤素C1-C6烷氧基，C1-C6单或二烷基胺基，硝基，氰基及一R4基团；R1 为氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤素C1-C6烷基，卤素C1-C6烷氧基，NH2，卤素或氰基；R2 为氢或C(H)n(R5)q(CH2)pZR6；R3 为氢，C2-C6烯基，C2-C6炔基或[CH(R5)(CH2)p]mZR6；R4 为C3-C7环烷基，其可含有一个或多个双键；芳基；或一5-6元杂环基；其中上述每一个R4可被一个或多个选自下列之基团所取代：卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤素C1-C6烷氧基，C1-C6单或二烷基胺基，硝基，及氰基；R5 为氢，C2-C6烯基，C2-C6炔基或(CH2)pZR6；R6 为C1-C6烷基，其可被一个或多个选自下列之基团所取代：卤素，卤素C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤素C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基，C1-C6单或二烷基胺基，硝基，氰基及R4基团；Y及X 各自独立为碳或氮；m及n各自独立为0或1；p为 0或由1至4之整数；q为 1或2；Z为 一键，O，NH或S；关于其制备方法，关于含其之制药组成物及关于其于治疗藉由促皮质素释放因子(CRF)所传介之症状的用途。

主权项

1.一种式(I)化合物,包括其立体异构物,前药及制药 上可接受之盐类或溶剂合物 其中 R 为苯基,其可被1至4个独立选自卤素及卤素C1-C3烷 基之基团所取代; R1 为C1-C3烷基; R2 为C(H)n(R5)q(CH2)pZR6; R3 为[CH(R5)(CH2)p]mZR6; R5 为氢; R6 为C1-C3烷基; Y 为碳或氮; X 为碳; m及n 各自独立为0或1; p 为0或由1至4之整数; q 为1或2; Z 为一键或O。 2.如申请专利范围第1项之具式(IIa)的化合物, 其中,R,R1,R2,R3,n及Y系定义如申请专利范围第1项中 者。 3.如申请专利范围第1项之具式(IIb)的化合物, 其中,R,R1,R2,R3,n及Y系定义如申请专利范围第1项中 者。 4.如申请专利范围第1项之具式(IIc)的化合物, 其中,R,R1,R2,R3,m及Y系定义如申请专利范围第1项中 者。 5.如申请专利范围第1项之具式(IId)的化合物, 其中,R,R1,R2,R3,m及Y系定义如申请专利范围第1项中 者。 6.如申请专利范围第4项之具式(Ia-1)的化合物, 其中,R,R1,R2,R3及Y系定义如申请专利范围第1项中者 。 7.如申请专利范围第4项之具式(Ib-1)的化合物, 其中,R,R1,R2,R3及Y系定义如申请专利范围第1项中者 。 8.如申请专利范围第5项之具式(Ic-1)的化合物, 其中,R,R1,R2,R3及Y系定义如申请专利范围第1项中者 。 9.如申请专利范围第7项之具式(I-1)的化合物, 其中,R,R1,R2,R3系定义如申请专利范围第1项中者。 10.如申请专利范围第6项之具式(I-2)的化合物, 其中,R,R1,R2,R3系定义如申请专利范围第1项中者。 11.如申请专利范围第5项之具式(I-3)的化合物, 其中,R,R1,R2,R3系定义如申请专利范围第1项中者。 12.如申请专利范围第7项之具式(I-4)的化合物, 其中,R,R1,R2,R3系定义如申请专利范围第1项中者。 13.如申请专利范围第1项之化合物,其中R2及R3不同 时为氢。 14.如申请专利范围第1项之化合物,其中,R为选自下 列之芳基:2,4-二氯苯基,2-氯-4-三氟甲基苯基,2-三 氟甲基-4-氯苯基及2,4-三氟甲基苯基。 15.如申请专利范围第1项之化合物,其系选自包含 下列者: 5-(2,4-二氯苯基)-1-(1-乙基丙基)-7-甲基-1,2,2a,3,4,5- 六氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 5-(2,4-二氯苯基)-1-(2-乙基丁基)-7-甲基-1,2,2a,3,4,5,5a ,8b-八氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 5-(2,4-二氯苯基)-1-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基乙基)-7- 甲基-1,2,2a,3,4,5,5a,8b-八氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 7-甲基-1-(1-丙基丁基)-5-[4-(1,1,2-三氟乙基)-2-三氟 甲基苯基]-1,2,2a,3,4,5-六氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 7-甲基-1-(1-丙基丁基)-5-[4-(1,1,2-三氟乙基)-2-三氟 甲基苯基]-1,2,2a(S),3,4,5-六氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 7-甲基-1-(1-丙基丁基)-5-[4-(1,1,2-三氟乙基)-2-三氟 甲基苯基]-1,2,2a(R),3,4,5-六氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 5-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-1-(1-丙基丁基)-1,2,2a,3,4,5- 六氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 5-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-1-(1-丙基丁基)-1,2,2a-(S),3,4, 5,5a,8b-八氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 5-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-1-(1-丙基丁基)-1,2,2a-(R),3,4, 5,5a,8b-八氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 9-(2,4-二氯苯基)-4-(1-乙基丙基)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9- 六氢-4H-1,3,4-三氮杂苯醛烯(phenalene)(异构物1)及9-(2 ,4-二氯苯基)-4-(1-乙基丙基)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9-六氢 -4H-1,3,4-三氮杂苯醛烯(异构物2); 5-环丙基甲基-1-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-1,2,2a,3,4,5-六 氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 1-(2,4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1,2,2a,3,4,5 -六氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 1-(2,4-二氯苯基)-5-(1-乙基丙基)-7-甲基-1,2,2a,3,4,5- 六氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 1-(2,4-二氯苯基)-5-(2-乙基丁基)-7-甲基-1,2,2a,3,4,5- 六氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 1-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-5-(1-丙基丁基)-1,2,2a,3,4,5- 六氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 7-甲基-5-(1-丙基丁基)-1-[4-(1,1,2-三氟乙基)-2-三氟 甲基苯基]-1,2,2a,3,4,5-六氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 5-环丙基甲基-1-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-4-丙基-1,2,2a, 3,4,5-六氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 4-丁基-5-环丙基甲基-1-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-1,2,2a, 3,4,5-六氢-1,5,6,8-四氮杂烯; 5-环丙基甲基-1-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-4-丙氧基-1,2, 2a,3,4,5-六氢-1,5,6,8-四氮杂烯;及 4,5-二丁基-1-(2,4-二氯苯基)-7-甲基-1,2,2a,3,4,5-六氢- 1,5,6,8-四氮杂烯。 16.一种制备如申请专利范围第1项之式(I)化合物的 方法,其中,R3不为氢且m为1,其包括将式(VI)化合物, 其中,R7为C1-C4线形或分支烷基, 与有机金属化合物GM进行反应,其中,G为定义如申 请专利范围第1项中之[CH(R5)(CH2)p]mZR6,且M为一金属; 一种制备式(I)化合物之方式,其中R3为氢,其包括将 式(Va)化合物还原之反应, 或一种制备式(I)化合物之方式,其中X为碳,其包括 将式(VII)化合物与胺R2NH2(IX)加热之反应, 其中, L 为一选自包含卤素,及磺酸之反应性残基的释离 基,且 La 代表一能够使OLa成为一良好释离基之适当的反 应性基团。 17.如申请专利范围第1项之化合物,其系用于治疗 由CRF(促皮质素释放因子)所传介之状况。 18.如申请专利范围第1项之化合物,其系用于治疗 忧郁及焦虑。 19.如申请专利范围第1项之化合物,其系用于治疗 IBS(肠躁症)及IBD(肠道发炎疾病)。 20.一种治疗由CRF所传介之状况的医药组成物,其包 括一有效量之如申请专利范围第1至15项中任一项 之化合物为活性成分及一或多种生理上可接受之 载体或赋形剂。 21.一种治疗忧郁及焦虑的医药组成物,其包括一有 效量之如申请专利范围第1至15项中任一项之化合 物为活性成分及一或多种生理上可接受之载体或 赋形剂。 22.一种治疗IBS(肠躁症)及IBD(肠道发炎疾病)的医药 组成物,其包括一有效量之如申请专利范围第1至15 项中任一项之化合物为活性成分及一或多种生理 上可接受之载体或赋形剂。