苯并酮衍生物,其制法及其用途

摘要

本发明系有关新颖之式(I)化合物或其医药上可接受之盐：其中 Ar为苯基、基、单环状杂芳基或双环状杂芳基，该Ar基可视需要经1至4个相同或相异取代基取代，且取代基系选自：卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、三氟甲磺醯氧基、五氟乙基、C1-6烷氧基、芳基-C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷氧羰基、 C1-6烷磺醯基、C1-6烷亚磺醯基、C1-6烷磺醯氧基、C1-6烷磺醯基C1-6烷基、芳磺醯基、芳磺醯氧基、芳磺醯基C1-6烷基、C1-6烷磺醯胺基、C1-6烷醯胺基、C1-6烷磺醯胺基 C1-6烷基、C1-6烷醯胺基C1-6烷基、芳磺醯胺基、芳基羧醯胺基、芳基磺醯胺基C1-6烷基、芳基羧醯胺基C1-6烷基、芳醯基、芳醯基C1-6烷基、芳基C1-6烷醯基、 R3OCO(CH2)s、R3CON(R4)(CH2)，、R3R4NCO(CH2)s。或 R3R4NSO2(CH2)s，其中R3与R4分别独立代表氢原子或C1-4烷基，或R3与R4共同形成C3-6氮杂环烷或C3-6(2-氧代)氮杂环烷环之一部份，且s代表0或1至4之整数，及 Ar1-Z基团，其中Z代表一个单键、O、S或CH2，且Ar1代表苯基或单环状杂芳基，该Ar1基可视需要经1至3个相同或相异取代基取代，且取代基选自：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷醯基；当 Ar为苯基或单环状杂芳基时，互呈邻位之取代基可连接形成5或6员环：R1为氢、C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基或芳基C1-6烷基；R2为卤素、C1-6烷基、氰基、CF3、 C1-6烷醯基、C1-6烷氧基或羟基；X为CH或N；Y为一个单键、O或C=O；p为0、1或2；r为0、1、2或3；m为2、3或4；n与q分别独立为1或2。亦揭示制备此等化合物、含其之医药组合物及其用为各种不同CNS病变之医药之方法，此等病变包括忧郁症及/或焦虑症。

主权项

1.一种式(I)化合物或其医药上可接受之盐 其中 Ar 为苯基、基、基、基、唑基、 唑基、异基、噌基或苯并喃基、2,3-二 氢苯并[b]喃基、3,4-二氢-2H-苯并[b]喃基、2,2- 二甲基-2,3-二氢-2H-苯并[b]喃基、2,2-二甲基-3,4- 二氢-2H-苯并[b]喃基、或5-氧代-5,6,7,8-四氢基, 该基团可视需要经1至4个相同或相异取代基取代, 且取代基系选自: 卤素、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基或异唑 基; R1 为氢、C1-6烷基、苯基C1-6烷基、嘧啶C1-6烷基、 C1-6烷基或基C1-6烷基; R2 为卤素; X 为CH或N; Y 为一个单键、O或C=O; p 为0、1或2; r 为0、1、2或3; m 为2、3或4; n 与q分别独立为1或2。 2.根据申请专利范围第1项之化合物,其中Ar为苯基 、基、基、基、唑基、唑基、 异基、噌基或苯并喃基、2,3-二氢苯并[b] 喃基、3,4-二氢-2H-苯并[b]喃基、2,2-二甲基-2,3 -二氢-2H-苯并[b]喃基、2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯 并[b]喃基、或5-氧代-5,6,7,8-四氢基,该基团可 视需要经1至4个相同或相异取代基取代,且取代基 系选自: 卤素、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基或异唑 基; R1 为氢或C1-6烷基; R2 为卤素; X 为CH或N; Y 为一个单键或O; p 为0、1或2; r 为0、1、2或3; m 为2、3或4; n 与q分别独立为1或2。 3.根据申请专利范围第1项之化合物,其中Ar为4- 基、4-基(2-CN)、5-基、5-基(2-Me)、8 -基、1-异基、基、苯基(2-CN)、苯基(2,3 -二氯)、苯基(3-Br)、苯基(3-Me)、苯基(3-CF3)、苯基( 2-丙基)、苯基(2-CN,4-F)、苯基(2-(5-异唑基))、苯 基(3-乙基-4-Cl)、2,2二甲基-2,3-二氢苯并[b]喃-7- 基、(5-F)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]喃-7-基、(6-F )-3,4-二氢-2H-苯并[b]喃基、(2,2-二甲基)-3,4-二氢- 2H-苯并[b]喃基、5-氧代-5,6,7,8-四氢-1-基、7-(2, 3-二氢苯并喃基)、7-(2-甲基)苯并[b]喃基、7- 苯并[b]喃基、5-基(2-Me,8-Cl)、5-基(2-Me,8 -F)、5-基(2-Me,7-Cl)、5-基(2-Me,7-F)、及5- 唑基(2-Me)。 4.根据申请专利范围第1项之化合物,其中r为0、1或 2。 5.根据申请专利范围第1项之化合物,其中R1为氢或 甲基。 6.根据申请专利范围第1项之化合物,其中m为2。 7.根据申请专利范围第1项之化合物,其系选自实例 E1至E167之化合物或其医药上可接受之盐。 8.根据申请专利范围第1项之化合物,其系: 6-(4-(1-(2-(4-1H-基氧)乙基)啶基)氧)-4H-苯并[1, 4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(4-(2-氰基)-1H-基氧)乙基)啶基)氧)-4 H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(3-(2-(5-异唑基)苯氧基)丙基)啶基)氧)-4H -苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-基氧)乙基)啶基)甲基)-4H-苯并[1, 4]-3-酮, 6-(4-(1-(3-(2-氰基苯氧基)丙基)啶基)氧)-4H-苯并[1, 4]-3-酮, 6-(4-(1-(3-(7-(2,2-二甲基-2,3-二氢)苯并[b]喃基氧) 丙基)啶基)氧)-4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-4(1-(2-(7-(2,2-二甲基-2,3-二氢)苯并[b]喃基氧)乙 基)啶基)氧)-4-甲基-4H-苯并[1,4]-3-酮; 6-(4-(1-(2-(1-基氧)乙基)啶基)氧)-4-甲基-4H-苯并 [1,4]-3-酮, ()6-(3-(1-(3-(2-氰基苯氧基)丙基)啶基)甲氧基)-4H- 苯并[1,4]-3-酮, ()6-(3-(1-(3-(2-氰基苯氧基)丙基)咯啶基)甲氧基)- 4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(3-(2-(5-异唑基)苯氧基)丙基)基)甲基) -4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)基氧)乙基)啶基)甲基)-4H -苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(3-甲基)基氧)乙基)啶基)甲基)-4H -苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-噌基氧)乙基)啶基)甲基)-4H-苯并[1, 4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(4-(1,2-二氢)苯并[b]喃基氧)乙基)啶基 )甲基)-4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(4-(1H)-唑基氧)乙基)啶基)甲基)-4H-苯 并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)基氧)乙基)啶基)氧)-4H- 苯并[1,4]-3-酮, 4-甲基-6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)基氧)乙基)啶基) 氧)-4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)基氧)乙基)基)甲基)-4H -苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(3-(5-(2-甲基)基氧)丙基)啶基)甲基)-4H -苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(3-(5-(2-甲基)基氧)丙基)基)甲基)-4H -苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(3-(5-(2-甲基)基氧)丙基)啶基)氧)-4H- 苯并[1,4]-3-酮, 4-甲基-6-(4-(1-(3-(5-(2-甲基)基氧)丙基)啶基) 氧)-4H-苯并[1,4]-3-酮, 4-甲基-6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)基氧)乙基)啶基) 甲基)-4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(8-氯-2-甲基)基氧)乙基)啶基)甲 基)-4H-苯并[1,4]-3-酮, 4-甲基-6-(4-(1-(3-(5-(2-甲基)基氧)丙基)啶基) 甲基)-4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(8-氯-2-甲基)基氧)乙基)啶基)甲 基)-4-甲基-4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2-甲基)基氧)乙基)啶基)甲 基)-4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2-甲基)基氧)乙基)啶基)甲 基)-4-甲基-4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2-甲基)基氧)乙基)啶基)氧) -4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2-甲基)基氧)乙基)啶基)氧) -4-甲基-4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(7-氯-2-甲基)基氧)乙基)啶基)甲 基)-4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(7-氯-2-甲基)基氧)乙基)啶基)甲 基)-4-甲基-4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(7-氯-2-甲基)基氧)乙基)啶基)氧) -4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(7-氯-2-甲基)基氧)乙基)啶基)氧) -4-甲基-4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(7-氯-2-甲基)基氧)乙基)基)甲 基)-4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(3-(5-(7-氯-2-甲基)基氧)丙基)啶基)氧) -4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(3-(5-(7-氯-2-甲基)基氧)丙基)啶基)氧) -4-甲基-4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)基氧)乙基)啶基)甲基)-4- (2-丙基)-4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)唑基氧)乙基)啶基)甲基) -4H-苯并[1,4]-3-酮, 6-(4-(1-(2-(5-(7-氟-2-甲基)基氧)乙基)啶基)甲 基)-4H-苯并[1,4]-3-酮, 7-氟-6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)基氧)乙基)啶基)甲 基)-4H-苯并[1,4]-3-酮, 8-氟-4-甲基-6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)基氧)乙基) 啶基)甲基)-4H-苯并[1,4]-3-酮, 8-氟-6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)基氧)乙基)啶基)甲 基)-4H-苯并[1,4]-3-酮, 7,8-二氟-6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)基氧)乙基)基 )甲基)-4H-苯并[1,4]-3-酮, 4-乙基-6-{1-[2-(2-甲基--5-基氧)乙基]啶-4-基 甲基}-4H-苯并[1,4]-3-酮, 及其医药上可接受之盐。 9.一种制备式(I)化合物或其医药上可接受之盐之 方法,该方法包括: (a) 由式(Ⅱ)化合物: 其中R1、R2、Y、n、p、q与r如式(I)中定义与式(Ⅲ) 化合物偶合 其中Ar与m如式(I)中之定义,且 L为脱离基;或 (b) 由如上述定义之式(Ⅱ)化合物与式(Ⅳ)化合物 反应 其中Ar与m如式(I)中之定义, 该反应系于还原剂之存在下进行;或 (c) 制备式(I)中X为N之化合物时,由式(V)化合物 其中p、R2、r与R1如式(Ⅰ)中之定义, 与式(VI)化合物反应 其中Ar、m、q与n如式(I)中之定义, 该反应系于还原剂之存在下进行; 且视需要分别继方法(a)、(b)或(c)之后 脱除任何保护基;及/或 由式(Ⅰ)化合物转化成另一种式(Ⅰ)化合物,及/ 或 形成医药上可接受之盐。 10.一种用于治疗或预防CNS及胃肠病症之医药组合 物,其包含根据申请专利范围第1项之化合物及医 药上可接受之载体或赋形剂。 11.一种制备根据申请专利范围第10项之医药组合 物之方法,该方法包括混合根据申请专利范围第1 项之化合物及医药上可接受之载体或赋形剂。 12.根据申请专利范围第1项之化合物,其系用于治 疗或预防CNS及胃肠病症。 13.根据申请专利范围第12项之化合物,其中该病症 为忧郁症及/或焦虑症。