具有鸦片样受体亲合性的3－氮杂二环并(3.1.0)己烷衍生物

摘要

式(I)化合物及其药学上或兽医上可接受的衍生物或前体药物在药学上和兽医上是有用的，确切地说它们与鸦片受体(例如μ、κ和δ鸦片样受体)结合。它们有可能用于治疗由鸦片受体调节的疾病或病症，例如肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；瘙痒性皮肤病，例如变应性皮炎和特异反应；进食障碍；鸦片用药过量；抑郁；烟酒成瘾；性机能障碍；休克；中风；脊髓损伤；和头部创伤。

主权项

1、物质，它是式I化合物，其中“Ar”环代表可选为苯并-稠合的苯基或5-或6-元杂芳基环；R¹在单独时候是H、卤素、NO₂、NH₂、NY²WY¹、Het¹、AD、CO₂R⁷、C(O)R⁸、C(＝NOH)R⁸或OE，Y²是H、C_1-6烷基、C_3-6链烯基(该烷基和链烯基各自可选地被芳基、芳氧基或Het¹取代)，W是SO₂、CO、C(O)O、P(Y¹)＝O、P(Y¹)＝S，Y¹是C_1-10烷基(可选地被一个或更多取代基取代，取代基独立地选自卤素、OH、C_1-4烷氧基、C_1-6烷酰氧基、CONH₂、C_1-6烷氧羰基、NH₂、芳基、单-或二-(C_1-4烷基)氨基、C_3-8环烷基、邻苯二甲酰亚氨基、Het¹)、Het¹、芳基(可选地被一个或更多取代基取代，取代基独立地选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和卤素)、NH₂、N(C_1-6烷基)₂或NH(C_1-6烷基)，Het¹是含有至多4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，它可以包含至多3个环(优选为杂芳基，可选为苯并-或吡啶并-稠合的杂芳基)，可选地被一个或更多取代基取代，取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_3-6卤代环烷基、＝O、OH、卤素、NO₂、SiR^19aR^19bR^19c、CONR^20aR^20b、NR^20aR^20b、SR^21a、NR^21bSO₂R^22a、NR^21cC(O)OR^22b、NR^21dCOR^22d和C_1-6烷氧羰基，如果在环中存在S原子，那么它可以是-S-、-S(O)-或-S(O₂)-基团的一部分，环中的碳原子可以是羰基部分的一部分，R^19a、R^19b、R^19c各自独立地代表C_1-6烷基或芳基，R^20a和R^20b各自独立地代表H、C_1-6烷基、芳基、(C_1-4烷基)苯基，该烷基、芳基和烷基苯基各自可选地被一个或更多C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、OH、NO₂、NH₂和/或卤素取代，或者R^20a和R^20b可以与它们所连接的N原子一起构成可选被一个或更多取代基取代的4-至6-元环，取代基独立地选自一个或更多C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、OH、＝O、NO₂、NH₂和/或卤素，R^21a、R^21b、R^21c和R^21d各自独立地代表H、C_1-6烷基、芳基或C_1-4烷基苯基，该烷基、芳基和烷基苯基各自可选地被一个或更多C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、OH、NO₂、卤素、NH₂取代，R^22a、R^22b和R^22c各自独立地代表C_1-6烷基、芳基或C_1-4烷基苯基，该烷基、芳基和烷基苯基各自可选地被一个或更多C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、OH、NO₂、卤素、NH₂取代，A是C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基或C_2-4亚炔基，它们各自可选地被一个或更多C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素和/或OH取代，D是H、OH、CN、NR²⁵R²⁶、CONR²⁵R²⁶、NHR²⁷、CO₂R²⁸、COR²⁹、C(＝NOH)R²⁹，或者AD是CN、NR²⁵R²⁶、CONR²⁵R²⁶，其中R²⁵和R²⁶各自独立地是H、C_1-3烷基、C_3-8环烷基、芳基、C_1-4烷基苯基(该C_1-3烷基、C_3-8环烷基、芳基和C_1-4烷基苯基各自可选地被一个或更多NO₂、卤素、C_1-4烷基和/或C_1-4烷氧基取代(该后者C_1-4烷基和C_1-4烷氧基各自可选地被一个或更多卤素取代))，或者R²⁵和R²⁶与它们所连接的N原子一起可以构成可选进一步结合一个或更多选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环，该环可选地被一个或更多C_1-4烷基、OH、＝O、NO₂、NH₂和/或卤素取代，R²⁷是COR³⁰、CO₂R^31a、SO₂R^31b，R²⁸和R²⁹各自独立地是H、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、芳基或C_1-4烷基苯基，该C_1-6烷基、C_3-8环烷基、芳基和C_1-4烷基苯基可选地被一个或更多NO₂、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基取代(该后者C_1-4烷基和C_1-4烷氧基各自可选地被一个或更多卤素取代)，R³⁰是H、C_1-4烷基、C_3-8环烷基、C_1-4烷氧基、C_3-8环烷氧基、芳基、芳氧基、C_1-4烷基苯基、苯基C_1-4烷氧基(该C_1-4烷基、C_3-8环烷基、C_1-4烷氧基、C_3-8环烷氧基、芳基、芳氧基、C_1-4烷基苯基和苯基C_1-4烷氧基各自可选地被一个或更多NO₂、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基取代(该后者烷基和烷氧基可选地被一个或更多卤素取代))，R^31a和R^31b各自独立地是C_1-4烷基、C_3-8环烷基、芳基或C_1-4烷基苯基，它们各自可选地被一个或更多NO₂、卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代，该后者烷基和烷氧基各自可选地被一个或更多卤素取代，E是H、CONR³²R³³、CSNR³²R³³、COR³⁴、CO₂R³⁴、COCH(R^34a)NH₂、R³⁵、CH₂CO₂R^35a、CHR^35bCO₂R^35a、CH₂OCO₂R^35c、CHR^35dOCO₂R^35c、COCR³⁶＝CR³⁷NH₂、COCHR³⁶CHR³⁷NH₂或PO(OR³⁸)₂，R³²和R³³各自独立地是H、C_3-10烷基链烯基、C_3-7环烷基(可选地被C_1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)_n取代)、C_1-10烷基(可选地被C_4-7环烷基(可选地被C_1-4烷基取代)或可选被(X)_n取代的苯基取代)，或者R³²和R³³可以与它们所连接的N原子一起可以构成可选进一步包含选自N、O和S的杂原子的5-至8-元杂环，该杂环可选地被可选被一个或更多卤素取代的C_1-4烷基取代，R³⁴是H、C_4-7环烷基(可选地被一个或更多C_1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)_n、C_1-4烷酰氧基、NR³²R³³、CONR³²R³³和/或OH取代)或C_1-6烷基(可选地被一个或更多卤素、C_4-7环烷基(可选地被一个或更多C_1-4烷基取代)或苯基(可选地被(X)_n、C_1-4烷酰氧基、NR³²R³³、CONR³²R³³和/或OH取代)取代)，R^34a是H、C_1-6烷基(可选地被一个或更多卤素、C_4-7环烷基(可选地被一个或更多C_1-4烷基取代)或苯基(可选地被(X)_n、C_1-4烷酰氧基、NR³²R³³、CONR³²R³³和/或OH取代)取代)、C_4-7环烷基(可选地被一个或更多C_1-4烷基取代)、苯基(可选地被(X)_n、C_1-4烷酰氧基、NR³²R³³、CONR³²R³³和/或OH取代)或天然存在的氨基酸取代基，R³⁵是可选被一个或更多C_1-4烷基取代的C_4-7环烷基、苯基(可选地被(X)_n、C_1-4烷酰基、NHR³²、CON(R³²)₂和/或OH取代)、C_1-6烷基(可选地被可选被一个或更多C_1-4烷基取代的C_4-7环烷基或苯基(可选地被(X)_n、C_1-4烷酰基、NHR³²、CON(R³²)₂和/或OH取代)取代)、C_1-4烷氧基(C_1-4烷基)、苯基C_1-4烷氧基C_1-4烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、肉桂基或三甲代甲硅烷基，R^35a、R^35b、R^35c和R^35d各自独立地代表H、可选被一个或更多C_1-4烷基取代的C_4-7环烷基、可选被一个或更多(X)_n或C_1-6烷基(可选地被可选被一个或更多C_1-4烷基取代的C_4-7环烷基或可选被一个或更多(X)_n取代的苯基取代)取代的苯基，R³⁶和R³⁷各自独立地代表H、C_3-6烷基链烯基、C_4-7环烷基、可选被一个或更多(X)_n取代的苯基或C_1-6烷基(可选地被可选被一个或更多C_1-4烷基取代的C_4-7环烷基或可选被一个或更多(X)_n取代的苯基取代)，R³⁸是可选被一个或更多C_1-4烷基取代的C_4-7环烷基、可选被一个或更多(X)_n取代的苯基或C_1-6烷基(可选地被可选被一个或更多C_1-4烷基取代的C_4-7环烷基或可选被一个或更多(X)_n取代的苯基取代)；R²在单独时候是H或卤素；或者R¹和R²在与相邻碳原子连接时可以与它们所连接的碳原子一起可以代表Het^1a，Het^1a是含有至多4个选自N、O和S的杂原子的杂环基，它可以包含至多3个环(优选为可选为苯并-稠合的5-至7-元杂环)，该基团可选地被一个或更多取代基取代，取代基独立地选自OH、＝O、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基，该C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基可以可选地被一个或更多C_3-6环烷基、芳基C_1-6烷基取代，该芳基可选地被一个或更多卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基取代，该后者C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基可以可选地被一个或更多NR²³R²⁴，NR²³S(O)_nR²⁴，NR²³C(O)_mR²⁴取代，如果在环中存在S原子，那么它可以是-S-、-S(O)-或-S(O₂)-基团的一部分，R²³和R²⁴在单独时候独立地代表H、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基，或者R²³和R²⁴可以与它们所连接的N原子一起构成可选进一步包含一个或更多选自N、O或S的杂原子的4-至6-元杂环，该杂环可选地被一个或更多卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和/或C_1-4卤代烷氧基取代；R³是H、CN、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_2-6烷酰基、C_2-6烷酰氧基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷氧基、C_4-9环烷酰基、芳基、芳氧基、杂芳基、饱和杂环、NR¹²R¹³、CONR¹²R¹³、NY²WY¹、C_1-6烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基(该烷基、链烯基和炔基各自可选地被一个或更多CN、卤素、OH、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_2-6烷氧羰基氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷氧基、C_4-9环烷酰基、芳基、芳氧基、杂芳基、饱和杂环、NR¹²R¹³、CONR¹²R¹³和/或NY²WY¹取代)；R⁴是C_1-10烷基、C_3-10链烯基或C_3-10炔基，它们各自经由sp3碳与N原子连接，该基团被一个或更多取代基取代，取代基选自：C_2-6烷氧基(被一个或更多选自OH、NR²⁵R²⁶、CONR²⁵R²⁶、卤素、C_1-6烷氧基、C_2-4炔基、C_2-4链烯基、杂芳基¹、芳基¹、COCH₂CN、CO(杂芳基¹)、CO(芳基¹)、CO₂(杂芳基¹)、COCH₂(芳基¹)、COCH₂(杂芳基¹)、CO₂CH₂(芳基¹)、CO₂CH₂(杂芳基¹)、S(O)_n(C_1-6烷基)、S(O)_n(芳基¹)、S(O)_n(杂芳基¹)、SO₂NR²⁵R²⁶和环烷基¹的基团取代)，S(O)_nC_1-6烷基(可选地被一个或更多选自OH、NR²⁵R²⁶、CONR²⁵R²⁶、卤素、C_1-6烷氧基、C_2-4炔基、C_2-4链烯基、杂芳基¹、芳基¹、COCH₂CN、CO(杂芳基¹)、CO(芳基¹)、CO₂(杂芳基¹)、COCH₂(芳基¹)、COCH₂(杂芳基¹)、CO₂CH₂(芳基¹)、CO₂CH₂(杂芳基¹)、S(O)_n(C_1-6烷基)、S(O)_n(芳基¹)、S(O)_n(杂芳基¹)、SO₂NR²⁵R²⁶和环烷基¹的基团取代)，芳基²，CO₂CH₂(杂芳基¹)，CO₂CH₂(芳基¹)，环烷基¹，CO(杂芳基¹)，CO(芳基¹)，OCO(芳基¹)，OCO(杂芳基¹)，OCO(C_1-6烷基)，OCOCH₂CN，CO₂(杂芳基¹)，CO₂(芳基¹)，COCH₂(杂芳基¹)，S(O)_n芳基¹，S(O)_nCH₂芳基¹，S(O)_n(杂芳基¹)，S(O)_nCH₂(杂芳基¹)，NHSO₂芳基¹，NHSO₂(C_1-6烷基)，NHSO₂(杂芳基¹)，NHSO₂CH₂(杂芳基¹)，NHSO₂CH₂(芳基¹)，NHCO芳基¹，NHCO(C_1-6烷基)，NHCONH芳基¹，NHCONH(C_1-6烷基)，NHCO杂芳基¹，NHCONH杂芳基¹，NHCO₂(芳基¹)，NHCO₂(C_1-6烷基)，NHCO₂(杂芳基¹)，芳基²氧基，杂芳基¹氧基，C_1-6烷氧羰基，被C_1-6烷基、芳基、C_1-6烷氧基、CH₂(芳基¹)、C_1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR²⁵R²⁶取代，C_2-6烷酰基，被C_1-6烷基、芳基、C_1-6烷氧基、CH₂(芳基¹)、C_1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR²⁵R²⁶取代，C_2-6烷酰氧基，被C_1-6烷基、芳基、C_1-6烷氧基、CH₂(芳基¹)、C_1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR²⁵R²⁶取代，环烷基¹氧基，CO环烷基¹，被一个或更多取代基取代的杂环，取代基选自C_1-6烷基(被OH取代)、CONR²⁵R²⁶、CH₂CONR²⁵R²⁶、NR²⁵R²⁶、NHCONR²⁵R²⁶、CO(C_1-6烷基)、SO₂NR²⁵R²⁶、SO₂(C_1-6烷基)、CO₂(C_1-6烷基)、CH₂CO₂(C_1-6烷基)、OCH₂CO₂(C_1-6烷基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH₂)氧基、芳基(CH₂)、CN和C_3-7环烷基，被一个或更多取代基取代的杂环氧基，取代基选自C_1-6烷基(被OH取代)、CONR²⁵R²⁶、CH₂CONR²⁵R²⁶、NR²⁵R²⁶、NHCONR²⁵R²⁶、CO(C_1-6烷基)、SO₂NR²⁵R²⁶、SO₂(C_1-6烷基)、CO₂(C_1-6烷基)、CH₂CO₂(C_1-6烷基)、OCH₂CO₂(C_1-6烷基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH₂)氧基、芳基(CH₂)、CN和C_3-7环烷基，其中芳基¹是可选与C_5-7碳环稠合的苯基，该基团可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自C_1-6烷基(可选地被OH、CN或卤素取代)、C_1-6卤代烷氧基、OH、＝O、NY²WY¹、卤素、C_1-6烷氧基、CONR²⁵R²⁶、CH₂CONR²⁵R²⁶、NR²⁵R²⁶、NHCONR²⁵R²⁶、CO(C_1-6烷基)、CO芳基、CO杂芳基、SO₂NR²⁵R²⁶、S(O)_n(C_1-6烷基)、S(O)_n(芳基)、S(O)_n(杂芳基)、CO₂(C_1-6烷基)、CO₂(芳基)、CO₂(杂芳基)、CO₂H、(CH₂)_1-4CO₂(C_1-6烷基)、(CH₂)_1-4CO₂H、(CH₂)_1-4CO₂(芳基)、(CH₂)_1-4CO₂(杂芳基)、O(CH₂)_1-4CO₂(C_1-6烷基)、O(CH₂)_1-4CO₂H、O(CH₂)_1-4CO₂(芳基)、O(CH₂)_1-4CO₂(杂芳基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH₂)氧基、芳基(CH₂)、CN、O(CH₂)_1-4CONR²⁵R²⁶和C_3-7环烷基，芳基²是可选与C_5-7碳环稠合的苯基，该基团可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自C_1-6烷基(被OH取代)、CONR²⁵R²⁶、CH₂CONR²⁵R²⁶、NR²⁵R²⁶、NHCONR²⁵R²⁶、CO(C_1-6烷基)、CO芳基、CO杂芳基、SO₂NR²⁵R²⁶、S(O)_n(C_1-6烷基)、S(O)_n(芳基)、S(O)_n(杂芳基)、CO₂(C_1-6烷基)、CO₂(芳基)、CO₂(杂芳基)、CO₂H、(CH₂)_1-4CO₂(C_1-6烷基)、(CH₂)_1-4CO₂H、(CH₂)_1-4CO₂(芳基)、(CH₂)_1-4CO₂(杂芳基)、O(CH₂)_1-4CO₂(C_1-6烷基)、O(CH₂)_1-4CO₂H、O(CH₂)_1-4CO₂(芳基)、O(CH₂)_1-4CO₂(杂芳基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH₂)氧基、芳基(CH₂)、CN、O(CH₂)_1-4CONR²⁵R²⁶和C_3-7环烷基，杂芳基¹是可选与C_5-7碳环稠合的杂芳基，该基团可选地被一个或更多取代基取代，取代基选自C_1-6烷基(可选地被OH、CN或卤素取代)、C_1-6卤代烷氧基、OH、＝O、NY²WY¹、卤素、C_1-6烷氧基、CONR²⁵R²⁶、CH₂CONR²⁵R²⁶、NR²⁵R²⁶、NHCONR²⁵R²⁶、CO(C_1-6烷基)、CO芳基、CO杂芳基、SO₂NR²⁵R²⁶、S(O)_n(C_1-6烷基)、S(O)_n(芳基)、S(O)_n(杂芳基)、CO₂(C_1-6烷基)、CO₂(芳基)、CO₂(杂芳基)、CO₂H、(CH₂)_1-4CO₂(C_1-6烷基)、(CH₂)_1-4CO₂H、(CH₂)_1-4CO₂(芳基)、(CH₂)_1-4CO₂(杂芳基)、O(CH₂)_1-4CO₂(C_1-6烷基)、O(CH₂)_1-4CO₂H、O(CH₂)_1-4CO₂(芳基)、O(CH₂)_1-4CO₂(杂芳基)、芳基、杂环基、芳氧基、芳基(CH₂)氧基、芳基(CH₂)、CN、O(CH₂)_1-4CONR²⁵R²⁶和C_3-7环烷基，环烷基¹是具有一个或两个环的C_3-10碳环系统，它被C_1-6烷基、芳基、C_1-6烷氧基、CH₂(芳基¹)、C_1-4卤代烷基、卤素、OH、CN或NR²⁵R²⁶取代，其条件是若存在经由一个sp3碳与另一个杂原子连接的杂原子，则不存在N-R⁴基团；Z是直接的键、CO或S(O)_n基团；B是(CH₂)_p；R¹²和R¹³各自独立地代表H或C_1-4烷基，或者R¹²和R¹³可以与它们所连接的N原子一起构成可选进一步包含选自NR¹⁶、O和/或S的杂部分的4-至7-元杂环，它可选地被一个或更多C_1-4烷基取代，R¹⁴和R¹⁵各自独立地代表H、C_1-10烷基、C_3-10链烯基、C_3-10炔基、C_3-8环烷基、芳基或杂芳基，或者R¹⁴和R¹⁵可以与它们所连接的N原子一起构成可选进一步包含选自NR¹⁶、O和/或S的杂部分的4-至7-元杂环，它可选地被一个或更多C_1-4烷基取代，R¹⁶是H、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、(C_1-6亚烷基)(C_3-8环烷基)或(C_1-6亚烷基)芳基；R⁵和R⁸在分开时各自独立地是H、C_1-6烷基，R⁵和R⁸可以与它们所连接的碳原子一起构成C_3-8环烷基环；R⁶、R⁷、R⁹和R¹⁰在分开时是H，R⁵和R⁶或R⁷可以与它们所连接的碳原子一起构成C_3-8环烷基环；X是卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基或C_1-4卤代烷氧基；m是1或2；n是0、1或2；p是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；q是0或1；“天然存在的氨基酸取代基”表示存在于任意一种下列天然氨基酸中的α-取代基：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸或脯氨酸；“杂芳基”代表含有至多四个独立选自N、O和S的杂原子的芳族环，如果在环中存在S原子，那么它可以是-S-、-S(O)-或-S(O₂)-基团的一部分，并且可以经由任意可利用的原子与化合物的其余部分连接；“杂环”是含有1、2或3个环的基团，它含有至多4个选自N、O和S的环杂原子和至多18个环碳原子；“芳基”以及包括在“芳氧基”等中的定义，表示包含苯基环的基团，它可以进一步结合与所述苯基环稠合的碳环，并且可以经由任意可利用的原子与化合物的其余部分连接(这类基团的实例包括萘基、二氢茚基等)；“烷基”、“链烯基”和“炔基”可以是直链或支链的，只要碳原子数允许；“环烷基”可以是多环的，只要碳原子数允许；或其药学上或兽医上可接受的衍生物或前体药物。