吡咯－2,5－二酮衍生物及其作为GSK－3抑制剂的用途

摘要

本发明提供了式I的激酶抑制剂。

主权项

1.式I的化合物或其药学可接受的盐：其中，Ar为任选地在苯环上被R⁸和R⁹取代的苯并呋喃-7-基、1-(R⁷)-吲哚-4-基、苯并呋喃-4-基、喹啉-5-基、喹啉-7-基、异喹啉-5-基、异喹啉-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基、呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基、2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基、或任选地在苯环上被R⁸和R⁹取代和在二氢呋喃环上被C₁-C₄烷基取代的2，3-二氢苯并呋喃-7-基；R^1a为氢、C₁-C₄烷氧基、-(CH₂)_m-G、-O-(CH₂)_m-G、卤素、任选地被一个到三个卤素取代的C₁-C₄烷基、任选地被-(CO₂)_n-(C₁-C₄烷基)取代一至两次的哌嗪-1-基、或-(CH₂)-O-(CH₂)-O-(CH₃)；R^1b为氢或卤素；R^1c为氢或卤素；G在每种情况中独立地为羟基、NR¹¹R¹²或哌啶-4-基；R²为氢、C₁-C₄烷基、-(CH₂)_m-G、四氢吡喃-4-基、4-(NR⁴R⁵)环己-1-基、4-羟基环己-1-基、2-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基、环己烷-1-酮-4-基、吡啶-4-基；且R³为氢、卤素、C₁-C₄烷基或环丙基；或R²和R³一起表示R⁴为氢且R⁵为氢或C₁-C₄烷基，或R⁴和R⁵与和它们连接的氮一起形成吡咯烷环；R⁶为氢、苄基、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-C(O)-(C₁-C₄烷基)_n-NR¹⁴R¹⁵、-C(O)四氢吡喃-4-基、-C(O)吗啉-4-基、-CH₂-四氢吡喃-4-基、氨基酸残基、-C(O)吡啶-2-基，-C(O)吡啶-3-基、-C(O)吡啶-4-基、-C(O)嘧啶-5-基、C₁-C₄烷基、-C(O)吡嗪-2-基、或-CO₂-(C₁-C₄烷基)-(C₁-C₄烷氧基)；R⁷为氢、C₁-C₄烷基或-(CH₂)_m-G；R⁸为-NHCO₂(C₁-C₄烷基)、-NHSO₂(C₁-C₄烷基)、卤素、氨基、-O-(CH₂)_m-G、-NHC(O)(C₁-C₄烷基)、C₁-C₄烷氧基、羟基、-O-R¹⁰、C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷硫基或-(CH₂)_m-G；R⁹为卤素；R¹⁰为哌啶-3-基、哌啶-4-基、或吡咯烷-3-基；R¹¹和R¹²独立地选自氢、C₁-C₄烷基、环丙基甲基、苄基、或与和它们连接的氮一起形成哌啶、4-羟基哌啶、4-(C₁-C₄烷基)哌啶、N-(R¹³)-哌嗪、或吗啉环；R¹³为氢、C(O)-(C₁-C₄烷基)、或C₁-C₄烷基；R¹⁴和R¹⁵独立地为氢或C₁-C₄烷基；R¹⁶在每种情况中独立地为氢、偕二甲基、偕二乙基、螺环稠合的C₃-C₆环烷基、或任选地被羟基取代的C₁-C₄烷基；R¹⁷表示氢、C₁-C₄烷基、或偕二甲基，前提是R¹⁶和R¹⁷之间的碳原子总数不超过五个；m在每种情况中独立地为2、3、4、或5；n在每种情况中独立地为0或1；但具有以下条件：i)当G为羟基时，R^1a、R²、R⁷、或R⁸中不超过两个可为-(CH₂)_m-G、或-O-(CH₂)_m-G；和ii)当G为NR¹¹R¹²时，R^1a、R²、R⁷、或R⁸中不超过一个可为-(CH₂)_m-G、或-O-(CH₂)_m-G。