组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及一类是半胱氨酸蛋白酶抑制剂的新化合物，其非限制性地包括组织蛋白酶K、L、S和B的抑制剂。这些化合物可用于治疗其治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松。

主权项

1.下面化学式的化合物以及其可药用的盐、立体异构体和N-氧化物衍生物：其中R¹是氢、C_1-6烷基或C_2-6烯基，其中所述烷基和烯基任选地被1至6个卤素、C_3-6环烷基、-SR⁹、-SR¹²、-SOR⁹、-SOR¹²、-SO₂R⁹、-SO₂R¹²、-SO₂CH(R¹²)(R¹¹)、-OR¹²、-OR⁹、-N(R¹²)₂、芳基、杂芳基或杂环基取代，其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被一或两个独立地选自C_1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；R²是氢、C_1-6烷基或C_2-6烯基，其中所述烷基和烯基任选地被1至6个卤素、C_3-6环烷基、-SR⁹、-SR¹²、-SOR⁹、-SOR¹²、-SO₂R⁹、-SO₂R¹²、-SO₂CH(R¹²)(R¹¹)、-OR¹²、-OR⁹、-N(R¹²)₂、芳基、杂芳基或杂环基取代，其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被一或两个独立地选自C_1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；或R¹和R²可以和与其相连的碳原子一起形成一个C_3-8环烷基或杂环基环，其中所述环系任选地被一或两个独立地选自C_1-6烷基、羟基烷基、卤代烷基、或卤素的取代基所取代；R³是氢、C_1-6烷基或C_2-6烯基，其中所述烷基和烯基任选地被C_3-6环烷基或1至6个卤素所取代；R⁴是氢、C_1-6烷基或C_2-6烯基，其中所述烷基和烯基任选地被C_3-6环烷基或1至6个卤素所取代；或R³和R⁴可以和与其相连的碳原子一起形成一个C_3-8环烷基环、C_5-8环烯基环、或5至7元杂环基，其中所述环烷基、环烯基和杂环基任选地被一或两个独立地选自C_1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；R⁵选自氢或被1-6个卤素所取代的C_1-6烷基；R⁶是芳基、杂芳基、C_1-6卤代烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基任选地被一、二、或三个独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、卤代烷氧基、-SR⁹、-SR¹²、-SOR⁹、-SOR¹²、-SO₂R⁹、-SO₂R¹²、-SO₂CH(R¹²)(R¹¹)、-OR¹²、-N(R¹⁰)(R¹¹)、氰基、或任选地被-SO₂R¹²所取代的芳基的取代基所取代；各D独立地是C_1-3烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基、芳基、杂芳基、C_3-8环烷基或杂环基，其中所述可以是单环或二环的各芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可任选地在碳上或杂原子上被1至5个独立地选自C_1-6烷基、卤代烷基、卤素、酮基、烷氧基、-SR⁹、-SR¹²、-OR⁹、-OR¹²、N(R¹²)₂、-SO₂R⁹、或-SO₂R¹⁰的取代基所取代；R⁷是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、C_3-8环烷基、杂环基、-C(O)OR¹⁰、-C(O)OSi[CH(CH₃)₂]₃、-OR⁹、-OR¹⁰、-C(O)R¹⁰、-R¹⁰C(O)R⁹、-C(O)R⁹、-C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)N(R¹²)(R¹²)、-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-C(R¹⁰)(R¹¹)OH、-SR¹²、-SR⁹、-R¹⁰SR⁹、-R⁹、-C(R⁹)₃、-C(R¹⁰)(R¹¹)N(R⁹)₂、-NR¹⁰C(O)NR¹⁰S(O)₂R⁹、-SO₂R¹²、-SO(R¹²)、-SO₂R⁹、-SO_mN(R^c)(R^d)、-SO_mCH(R¹⁰)(R¹¹)、-SO₂N(R¹⁰)C(O)(R¹²)、-SO₂(R¹⁰)C(O)N(R¹²)₂、-OSO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)(R¹¹)、-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)(R⁹)、-N(R¹⁰)C(O)R⁹、-N(R¹⁰)C(O)R¹⁰、-N(R¹⁰)C(O)OR¹⁰、-N(R¹⁰)SO₂(R¹⁰)、-C(R¹⁰)(R¹¹)NR¹⁰C(R¹⁰)(R¹¹)R⁹、-C(R¹⁰)(R¹¹)N(R¹⁰)R⁹、-C(R¹⁰)(R¹¹)N(R¹⁰)(R¹¹)、-C(R¹⁰)(R¹¹)SC(R¹⁰)(R¹¹)(R⁹)、R¹⁰S-、-C(R^a)(R^b)NR^aC(R^a)(R^b)(R⁹)、-C(R^a)(R^b)N(R^a)(R^b)、-C(R^a)(R^b)C(R^a)(R^b)N(R^a)(R^b)、-C(O)C(R^a)(R^b)N(R^a)(R^b)、-C(R^a)(R^b)N(R^a)C(O)R⁹、-C(O)C(R^a)(R^b)S(R^a)、C(R^a)(R^b)C(O)N(R^a)(R^b)、-B(OH)₂、-OCH₂O-或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基；其中所述基团任选地在碳上或杂原子上被1至5个独立地选自C_1-6烷基、卤素、酮基、氰基、卤代烷基、羟基烷基、-OR⁹、-NO₂、-NH₂、-NHS(O)₂R⁸、-R⁹SO₂R¹²、-SO₂R¹²、-SO(R¹²)、-SR¹²、-SR⁹、-SO_mN(R^c)(R^d)、-SO_mN(R¹⁰)C(O)(R¹²)、-C(R¹⁰)(R¹¹)N(R¹⁰)(R¹¹)、-C(R¹⁰)(R¹¹)OH、-COOH、-C(R^a)(R^b)C(O)N(R^a)(R^b)、-C(O)(R^a)(R^b)、-N(R¹⁰)C(R¹⁰)(R¹¹)(R⁹)、-N(R¹⁰)CO(R⁹)、-NH(CH₂)₂OH、-NHC(O)OR¹⁰、-Si(CH₃)₃、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基所取代；R⁸是氢或C_1-6烷基；或者R⁴和R⁸可以和与它们相连的或在它们之间的任何原子一起形成4-10元杂环基环系，其中所述可以是单环或二环的环系任选地被一或两个独立地选自C_1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、酮基、-OR¹⁰、-SR¹⁰或-N(R¹⁰)₂的取代基所取代；R⁹选自氢、芳基、芳基(C_1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C_1-4)烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基(C_1-4)烷基、和杂环基(C_1-4)烷基，其中所述基团可以任选地被一、二、或三个独立地选自卤素、烷氧基或-SO₂R¹²的取代基所取代；R¹⁰是氢或C_1-6烷基；R¹¹是氢或C_1-6烷基；R¹²是氢或任选地被一、二、或三个独立地选自卤素、烷氧基、氰基、-NR¹⁰或-SR¹⁰的取代基所取代的C_1-6烷基；R^a是氢、C_1-6烷基、(C_1-6烷基)芳基、(C_1-6烷基)羟基、-O(C_1-6烷基)、羟基、卤素、芳基、杂芳基、C_3-8环烷基、杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、C_3-8环烷基和杂环基可以任选地在碳上或杂原子上被一、二、或三个独立地选自C_1-6烷基或卤素的取代基所取代；R^b是氢、C_1-6烷基、(C_1-6烷基)芳基、(C_1-6烷基)羟基、烷氧基、羟基、卤素、芳基、杂芳基、C_3-8环烷基、杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、C_3-8环烷基和杂环基可以任选地在碳上或杂原子上被一、二、或三个独立地选自C_1-6烷基或卤素的取代基所取代；或R^a和R^b可以和与之相连的碳原子或在其之间的碳原子一起形成一个C_3-8环烷基环或C_3-8杂环基环，其中所述3-8元环系可以任选地被一或两个独立地选自C_1-6烷基和卤素的取代基所取代；R^c是氢或任选地被一、二、或三个独立地选自卤素或-OR⁹的取代基所取代的C_1-6烷基；R^d是氢或任选地被一、二、或三个独立地选自卤素或-OR⁹的取代基所取代的C_1-6烷基；或者R^c和R^d可以和与之相连的氮原子或在其之间的氮原子一起形成一个C_3-8杂环基环，其可任选地被一或两个独立地选自C_1-6烷基、卤素、羟基烷基、羟基、烷氧基或酮基的取代基所取代；n独立地选自从0至3的整数；各m独立地选自从0至2的整数。