γ－分泌酶抑制剂

摘要

本发明公开了新的γ分泌酶抑制剂，其具有下式，其中，R¹是被取代的芳基或被取代的杂芳基；R²是R¹基团、烷基、－X(CO)Y、或亚烷基－X(CO)Y，其中X及Y是如本文中所定义。各个R³及各个R^3A独立地是H或烷基；R¹¹是芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳烷基、芳基环烷基、杂芳基烷基、杂芳基环烷基、芳基杂环烷基、或烷氧基烷基。也公开使用一或多种本发明的化合物治疗阿尔茨海默症的方法。

主权项

1.一种下式的化合物或其医药可接受的盐或溶剂化物，其中：(A)R¹是选自：(1)未被取代的芳基；(2)被一或多个(如，1-3个)R⁵基团取代的芳基；(3)未被取代的杂芳基；及(4)被一或多个(如，1-3个)R⁵基团取代的杂芳基；(B)R²是选自：(1)烷基；(2)-X(CO)Y；(3)-(C₁-C₆)亚烷基-X(CC)Y；(4)-(C₀-C₆)亚烷基-(C₂-C₆)环亚烷基-(C₀-C₆)亚烷基-X(CO)Y；(5)芳基；(6)被一或多个(如，1-3个)R⁵基团取代的芳基；(7)杂芳基；(8)被一个或多个(如，1-3个)R⁵基团取代的杂芳基；(C)各个R³是独立地选自：(1)H；及(2)烷基；且(D)各个R^3A及R^3B是独立地选自：(1)H；及(2)烷基；(E)R⁵是独立地选自：(1)卤原子；(2)-CF₃；(3)-OH；(4)-O烷基；(5)-OCF₃；(6)-CN；(7)-NH₂；(8)-CO₂烷基；(9)-CONR⁶R⁷；(10)-亚烷基-NR⁶R⁷；(11)-NR⁶CO烷基；(12)-NR⁶CO芳基；(13)-NR⁶CO杂芳基；及(14)-NR⁶CONR⁶R⁷；(F)X是选自：(1)-O-；(2)-NH-；(3)-N-烷基；及(4)-O亚烷基；(G)Y是选自：(1)-NR⁶R⁷；(2)-N(R³)(CH₂)_bNR⁶R⁷，其中b是2-6；(3)未被取代的芳基；(4)未被取代的杂芳基；(5)-烷基；(6)-环烷基；(7)未被取代的芳烷基；(8)未被取代的芳基环烷基；(9)未被取代的杂芳基烷基；(10)未被取代的杂芳基环烷基；(11)未被取代的芳基杂环烷基；(12)被取代的芳基；(13)被取代的杂芳基；(14)被取代的芳烷基；(15)被取代的芳基环烷基；(16)被取代的杂芳基烷基；(17)被取代的杂芳基环烷基；及(18)被取代的芳基杂环烷基；其中在该Y基团的该等被取代基团(12)、(14)、(15)、及(18)中的芳基部分，以及在该Y基团的该等被取代基团(13)、(16)、及(17)中的杂芳基部分是被一或多个(如，1至3个)取代基取代，该等取代基是独立地选自：(a)卤原子；(b)-CF₃；(c)-OH；(d)-O烷基；(e)-OCF₃；(f)-CN；(g)-NH₂；(h)-CO₂(C₁-C₆)烷基；(i)-C(O)NR⁶R⁷；(j)-(C₁-C₆)亚烷基-NR⁶R⁷；(k)-NR⁶CO烷基；(l)-NR⁶CO芳基；(m)-NR⁶CO杂芳基；及(n)-NR⁶CONR⁶R⁷；或者Y是选自：(H)R⁶及R⁷是独立地选自：(1)H；(2)烷基；(3)环烷基；(4)芳烷基；(5)杂芳基烷基；(6)；及(7)(I)各个R⁸是独立地选自：(1)烷基；及(2)被1至4个羟基取代的烷基；(J)各个R⁹是独立地选自：(1)H；(2)烷基；(3)被1至4个羟基取代的烷基；(4)环烷基；(5)被1至4个羟基取代的环烷基；(6)芳基烷基；(7)杂芳基烷基；(8)-C(O)O烷基；(9)亚烷基-O-亚烷基-OH(较佳者是-(C₂-C₆)亚烷基-O-(C₁-C₆)亚烷基-OH；最佳者是-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OH)；(10)被一或多个(如，1-3个)R⁵基团取代的芳基；及(11)被一或多个(如，1-3个)R⁵基团取代的杂芳基；(12)未被取代的杂芳基；(13)未被取代的芳基；及(14)-亚烷基-C(O)O烷基(如，-(C₁-C₆)亚烷基-C(O)O(C₁-C₆烷基)；(K)各个R¹⁰是独立地选自：(1)H；及(2)烷基；(L)R¹¹是选自：(1)未被取代的芳基；(2)被取代的芳基；(3)未被取代的杂芳基；(4)烷基；(5)环烷基；(6)未被取代的芳基烷基；(7)未被取代的芳基环烷基；(8)未被取代的杂芳基烷基；(9)未被取代的杂芳基环烷基；(10)未被取代的芳基杂环烷基；(11)烷氧基烷基；(12)被取代的杂芳基；(13)被取代的芳烷基；(14)被取代的芳基环烷基；(15)被取代的杂芳基烷基；(16)被取代的芳基杂环烷基；其中在该R¹¹基团的该等被取代基团(2)、(13)、(14)、及(16)中的芳基部分，以及在该R¹¹基团的该等被取代基团(12)及(15)中的杂芳基部分是被一或多个(如，1至3个)取代基取代，该等取代基是独立地选自：(a)卤原子；(b)-CF₃；(c)-OH；(d)-O烷基；(e)-OCF₃；(f)-CN；(g)-NH₂；(h)-CO₂(C₁-C₆)烷基；(i)-CONR⁶R⁷；(j)-(C₁-C₆)亚烷基-NR⁶R⁷；(k)-NR⁶CO烷基；(l)-NR⁶CO芳基；(m)-NR⁶CO杂芳基；及(n)-NR⁶CONR⁶R⁷；(M)m是0至3，且n是0至3，o是0-3，以使m+n+o是1、2、3、或4；(N)p是0至4；(O)r是0至4；(P)s是0至3；且(Q)Z是选自：(1)未被取代的杂环烷基；(2)被取代的杂环烷基；(3)-NH₂；(4)-NH(烷基)；(5)-N(烷基)₂，其中各烷基是相同或不同；(6)-NH(未被取代的环烷基)；(7)-NH(被取代的环烷基)；(8)-N(烷基)(未被取代的环烷基)；(9)-N(烷基)(被取代的环烷基)；(10)-NH(未被取代的芳烷基)；(11)-NH(被取代的芳烷基)；(12)-N(烷基)(芳烷基)；(13)-NH(未被取代的杂环烷基)；(14)-NH(被取代的杂环烷基)；(15)-N(烷基)(未被取代的杂环烷基)；(16)-N(烷基)(被取代的杂环烷基)；(17)-NH(未被取代的杂芳烷基)；(18)-NH(被取代的杂芳烷基)；(19)-NH-亚烷基-(未被取代的环烷基)；(20)-NH-亚烷基-(被取代的环烷基)；(21)-N(烷基)亚烷基-(未被取代的环烷基)；(22)-N(烷基)亚烷基-(被取代的环烷基)；(23)-NH亚烷基-(未被取代的杂环烷基)；(24)-NH亚烷基-(被取代的杂环烷基)；(25)-N(烷基)亚烷基-(未被取代的杂环烷基)；(26)-N(烷基)亚烷基-(被取代的杂环烷基)；(27)未被取代的苯并稠合的杂环烷基(如，结构o及ab)；及(28)被取代的苯并稠合的杂环烷基；其中在该Z基团的取代基(2)、(14)、(16)、(24)、(26)、及(27)中的被取代杂环烷基部分，以及在该Z基团的取代基(7)、(9)、(20)、及(22)中的被取代环烷基部分，以及在该Z基团的取代基(11)中的被取代芳基部分，以及在该Z基团的取代基(18)中的被取代杂芳基部分是被1至3个基团取代，该等基团是独立地选自：(a)烷基；(b)-OH；(c)-O烷基；(d)-O(CO)烷基；(e)-O(CO)芳基；(f)-NH₂；(g)-NH(烷基)；(h)-N(烷基)₂，其中各烷基是相同或不同；(i)-NH(CO)烷基；(j)-N(烷基)(CO)烷基；(k)-NH(CO)芳基；(l)-N(烷基)(CO)芳基；(m)-CO烷基；(n)-CO芳基；(o)-CONH₂；(p)-CONH(烷基)；(q)-CON(烷基)₂，其中各烷基是相同或不同；(r)-COO烷基；(s)-亚烷基-C(O)O烷基(如，-(C₁-C₃)亚烷基-C(O)O(C₁-C₆)烷基)；(t)哌啶基；(u)吡咯烷基；(v)1，1-亚乙二氧基；(w)芳基；(x)杂芳基；及(y)-O-CH₂CH₂-O-，其中该两个氧原子是连结相同的碳原子，且条件为该Z基团的该等芳基及杂芳基部分并不被该-O-CH₂CH₂-O-基团取代。