用作基质金属蛋白酶和TACE的抑制剂的丙二烯芳基磺酰胺异羟肟酸

摘要

式(I)化合物可用于治疗TNF－α介导性疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、败血症、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化、节段性回肠炎、退行性软骨丢失、移植排斥反应、恶病质、炎症、发烧、胰岛素抵抗、败血症性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统炎症性疾病、炎症性肠病和HIV。

主权项

1.一种式(I)化合物或其药物学上可接受的盐：其中：X是-S-、-SO-、-SO₂-或-P(O)-R₈；Y是芳基或杂芳基，前提条件是X和Z不能与Y的相邻原子键合；Z是-O-、-NH-、-CH₂-或-S-；R₁是氢、芳基、杂芳基、环杂烷基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基；R₂是氢、芳基、杂芳基、3-6个碳原子的环烷基、C₅-C₈环杂烷基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基；R₁和R₂可与所连接的原子一起构成3-7元环烷基环或环杂烷基环，该术语与下文定义相同；R₃是氢、3-6个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基；或者R₁和R₃可与所连接的原子一起构成5-8元环，其中R₁和R₃代表以下结构式的二价部分：和A是芳基或杂芳基；Q是C-C单键或双键、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR₁₁或-CONR₁₂；s是0-3的整数；u是1-4的整数；m是1-3的整数；R₄和R₅各自独立是氢或1-6个碳原子的烷基；R₆和R₇各自独立是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基；或者R₆和R₇可与所连接的原子一起构成3-7元环烷基环或环杂烷基环；R₈是1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基；R₉和R₁₀各自独立选自氢、-OR₁₃、-NR₁₃R₁₄、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、3-6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基、-COOR₁₃或-CONR₁₃R₁₄；或者R₉和R₁₀一起构成3-6个碳原子的C₃-C₆环烷基或环杂烷基环；或者R₉和R₁₀与所连接的碳原子一起构成羰基；R₁₁是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环杂烷基、芳基、杂芳基、-S(O)_nR₁₃、-COOR₁₃、-CONR₁₃R₁₄、-SO₂NR₁₃R₁₄或-COR₁₃，并且n是0-2的整数；R₁₂是氢、芳基、杂芳基、1-6个碳原子的烷基或3-6个碳原子的环烷基；R₁₃和R₁₄各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基；且其中-NR₁₃R₁₄可形成吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪或氮杂环丁烷；且在上述定义中：所述芳基具有6-10个碳原子且任选被单取代、双取代或三取代；所述杂芳基是具有1-3个选自-N-、-NR₁₁、-S-和-O-的杂原子的5-10元单环或双环，而且任选被单取代或双取代；所述烷基、链烯基、链炔基、环烷基任选被单取代或多取代；所述芳基、杂芳基、烷基、链烯基、链炔基或环烷基的取代基为选自以下基团的相同或不同取代基：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR₈、-CN、-COR₈、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR₁₃R₁₄、-S(O)_nR₁₃、-OPO(OR₁₃)OR₁₄、-PO(OR₁₃)R₁₄、-OC(O)NR₁₃R₁₄、-C(O)NR₁₃OR₁₄、-COOR₁₃、-SO₃H、-NR₁₃R₁₄、-N[(CH₂)₂]₂NR₁₃、-NR₁₃COR₁₄、-NR₁₃COOR₁₄、-SO₂NR₁₃R₁₄、-NO₂、-N(R₁₃)SO₂R₁₄、-NR₁₃CONR₁₃R₁₄、-NR₁₃C(＝NR₁₄)NR₁₃R₁₄、-NR₁₃C(＝NR₁₄)N(SO₂R₁₃)R₁₄、NR₁₃C(＝NR₁₄)N(C＝OR₁₃)R₁₄-四唑-5-基、-SO₂NHCN、-SO₂NHCONR₁₃R₁₄、苯基、杂芳基或环杂烷基；所述环杂烷基是具有1或2个独立选自-N-、-NR₁₁、-S-或-O-的杂原子的5-8元饱和或不饱和单环或双环，而且任选被单取代或双取代，其中取代基是选自以下基团的相同或不同取代基：1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、萘基、杂芳基和环杂烷基。