制备苯并噁嗪衍生物及其中间体的方法

摘要

本发明提供了工业上有利的制备抗微生物药物的方法和工业上有利的制备抗微生物药物中间体的方法。特别是，按照以下反应示意图制备化合物(VI-a)及其中间体的方法。∴

主权项

1.一种制备下式化合物的方法：其中包括利用以下方法G至J中的任何一种方法得到式(VI-a)化合物：用三氟化硼化合物处理此化合物，将其转化成下式代表的硼的螯合化合物使此化合物与4-甲基哌嗪反应，得到下式代表的化合物：然后将此化合物的硼螯合物裂解和消除：方法G：该方法包括使下式代表的化合物：或下式化合物：在氢气氛和金属催化剂存在下，并可任选地有脱水剂或酸存在，与下式化合物反应：                      CH₃COCOOR³得到式(III-1)化合物：然后将此化合物按以下方法1或2处理；方法l：在式(III-1)化合物中的R³不是氢原子的情形，该方法包括用一种能将酯不对称水解的酶，或者用一种微生物的液体培养基、该微生物的细胞或该微生物的加工过的细胞处理该化合物，在处理完成后，由处理过的液体混合物中分离出产物；其中所述微生物为属于芽胞杆菌属、微球菌属和放线菌属的细菌；属于曲霉、根霉、奈尼兹皮真菌和青霉属的真菌；以及属于假丝酵母属、酵母菌属和接合子囊酵母属的酵母；方法2：在式(III-1)化合物中的R³是氢原子的情形，该方法包括利用与旋光性的有机碱反应将该化合物旋光拆解；得到下式代表的羧酸化合物：将此化合物在下式的醇存在下酯化：                        R⁷-OH得到下式的酯化合物：将该化合物还原成式(IV-a)化合物：使此化合物与下式化合物反应：得到式(V-a)表示的化合物：然后在碱存在下处理此化合物；方法H：该方法包括使下式化合物：或下式化合物：在氢气氛和金属催化剂存在下，可任选地有脱水剂或酸存在，与下式化合物反应：                       CH₃COCOOR³得到式(III-1)化合物：然后将此化合物按以下方法1或2处理；方法1：在式(III-1)化合物中的R³不是氢原子的情形，该方法包括用一种能将酯不对称水解的酶，或者用一种微生物的液体培养基、该微生物的细胞或该微生物的加工过的细胞处理该化合物，在处理完成后，由处理过的液体混合物中分离出产物；其中所述微生物为属于芽胞杆菌属、微球菌属和放线菌属的细菌；属于曲霉、根霉、奈尼兹皮真菌和青霉属的真菌；以及属于假丝酵母属、酵母菌属和接合子囊酵母属的酵母；方法2：在式(III-1)化合物中的R³是氢原子的情形，该方法包括利用与旋光性的有机碱反应将该化合物旋光拆解；得到下式的羧酸化合物：将此化合物在下式的醇存在下酯化：                              R⁷-OH得到下式的酯化合物：将该化合物还原成式(IV-a)化合物：在碱存在下处理此化合物，得到式(VII-a)化合物：随后使此化合物与下式化合物反应：方法I：该方法包括使下式化合物：与化学式CH₃COCOOR³代表的化合物反应，得到下式化合物：将此化合物不对称还原成式(III-1-a)化合物：再将式(III-1-a)化合物还原成式(IV-a)化合物：使此化合物与下式化合物反应：得到式(V-a)化合物：然后在碱存在下处理此化合物；方法J：此方法包括使下式化合物：与式CH₃COCOOR³代表的化合物反应，得到下式化合物：将此化合物不对称还原成式(III-1-a)化合物：将此化合物还原成式(IV-a)化合物：在碱存在下处理此化合物，得到式(VII-a)化合物：然后使此化合物与下式化合物反应：在以上各式中，X¹、X²和X³各自独立地代表卤原子；R¹代表一个离去基因；R³代表氢原子或羧基保护基团；R⁴代表羟基保护基团；R⁵和R⁶各自独立地代表1-6个碳原子的烷基；R⁷代表羧基保护基团；Y代表1-6个碳原子的烷氧基、卤原子或二烷基氨基，该二烷基氨基基团的烷基可以相同或不同，各自代表1-6个碳原子的烷基。