血管破坏剂

摘要

具有下式的秋水仙醇衍生物(其中R1、R2、R3和R6每一个分别为氢，视需要取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳烷基、烷醯基和磷酸根；X为羰基(CO)、硫羰基(CS)、伸甲基或CHR4基团；R4为羟基、O-烷基或NR8R9；R5和R7每一个分别为氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基或胺基；R8为氢，视需要取代的烷基、环烷基、烷醯基、硫烷醯基、芳基、杂芳基、芳羰基、杂芳羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷基胺基羰基、芳胺基羰基、烷磺醯基、芳磺醯基、胺磺醯基、烷胺磺醯基、二烷基胺磺醯基或芳胺磺醯基；R9其氢、烷基或环烷基)及其医药上可接受的盐、溶剂化物和水合物已被发现对治疗包括血管形成在内的疾病是有用的。这些化合物中有些是新颖的。特定言之以其中R6为磷酸根的那些化合物较佳。

主权项

1.一种用于治疗与血管形成有关疾病之医药组合 物,其包括下式I之秋水仙醇衍生物 其中 R1、R2、R3和R6每一个分别为氢,PO3H2或选自C1-7烷基 、环戊基及C1-7烷醯基之烷基,其中烷基可带有一 或多个选自羟基、羧基及C1-7烷氧羰基之取代基; X为羰基(CO)、伸甲基(CH2)或CHR4基团; R4为羟基或NR8R9; R5和R7每一个分别为氢、C1-7烷氧基或硝基; R8为氢、选自氧羰基、苯基羰基及苯基胺羰基 之芳基,其中任意之苯环可带有一或多个取代基, 该取代基系选自卤素或选自C1-7烷基、C1-7烷醯基 、C1-7烷氧羰基、C1-7烷胺羰基、C1-7烷磺醯基及二( C1-7烷基)胺磺醯基之烷基,其中该烷基可带有一或 多个选自卤素、羟基、羧基、C1-7单烷胺基及二(C1 -7烷基)胺基之取代基; R9为氢; 或其医药上可接受的盐或赋形剂。 2.根据申请专利范围第1项之医药组合物,其中R1、R 2、R3和R6中至少有一个为PO3H2。 3.根据申请专利范围第2项之医药组合物,其中R6为 PO3H2。 4.根据申请专利范围第1至3项中任一项之医药组合 物,其中R1、R2和R3为C1-7烷基。 5.根据申请专利范围第1至3项中任一项之医药组合 物,其中R4为醯胺基。 6.根据申请专利范围第1项之医药组合物,其中R6为 PO3H2,R1、R2和R3为C1-7烷基,R4为醯胺基。 7.一种式I化合物 其中R1、R2、R3、R5、R6、R7及X系如申请专利范围第 1项所定义者,其限制条件为R1、R2、R3及R6中至少一 者为PO3H2,或其医药上可接受的盐。 8.根据申请专利范围第7项之化合物,其中R6为PO3H2, 或其医药上可接受的盐。 9.根据申请专利范围第8项之化合物,其中R1、R2和R3 为C1-7烷基,R4为醯胺基,或其医药上可接受的盐。 10.根据申请专利范围第7项之式Ⅱ化合物 其中 R1、R2和R3每一个分别为氢、PO3H2或选自C1-7烷基、 环戊基及C1-7烷醯基之烷基,其中烷基可带有一或 多个选自羟基、羧基及C1-7烷氧羰基之取代基; R6为PO3H2; R4为氢或NR8R9; R5和R7每一个分别为氢、C1-7烷基或硝基; R8为氢、选自氧羰基、苯基羰基及苯基胺羰基 之芳基,其中任意之苯环可带有一或多个取代基, 该取代基系选自卤素或选自C1-7烷基、C1-7烷醯基 、C1-7烷氧羰基、C1-7烷胺羰基、C1-7烷磺醯基及二( C1-7烷基)胺磺醯基之烷基,其中该烷基可带有一或 多个选自卤素、羟基、羧基、C1-7单烷胺基及二(C1 -7烷基)胺基之取代基; R9为氢; 或其医药上可接受的盐。 11.一种式ⅡA化合物 其中 R1、R2和R3每一个分别为氢、PO3H2或选自C1-7烷基、 环戊基及C1-7烷醯基之烷基,其中烷基可带有一或 多个选自羟基、羧基及C1-7烷氧羰基之取代基; R6为氢、PO3H2或选自C1-7烷基及环戊基之烷基,其中 烷基可带有一或多个选自羟基、羧基及C1-7烷氧羰 基之取代基; R4为氢或NR8R9; R5和R7每一个分别为氢或硝基; R8为氢、选自氧羰基、苯基羰基及苯基胺羰基 之芳基,其中任意之苯环可带有一或多个取代基, 该取代基系选自卤素或选自C1-7烷基、C1-7烷醯基 、C1-7烷氧羰基、C1-7烷胺羰基、C1-7烷磺醯基及二( C1-7烷基)胺磺醯基之烷基,其中该烷基可带有一或 多个选自卤素、羟基、羧基、C1-7单烷胺基及二(C1 -7烷基)胺基之取代基;且 R9为氢,其限制条件为,当R1、R2和R3都为甲基且R4为 氢、乙醯胺基、胺基或甲胺基时,R6不是氢、甲基 或羟乙基; 或其医药上可接受的盐。 12.根据申请专利范围第11项之化合物,其中R1、R2和 R3为C1-7烷基,且R4为醯胺基。 13.一种用以治疗与血管新生有关疾病之医药组合 物,其包括如申请专利范围第7至12项中任一项之化 合物及赋形剂。 14.根据申请专利范围第13项之医药组合物,其中该 化合物系为N-乙醯秋水仙醇-O-磷酸盐。 15.一种化合物,其系为N-乙醯秋水仙醇-O-磷酸盐或 其医药上可接受之盐类。 16.一种制备如申请专利范围第7至12项中任一项化 合物之方法,其系: 将式(2)化合物以硷过氧化氢处理 其中R1、R2、R3及R4系如申请专利范围第7至12项所 定义者;且R5、R6及R7为氢。 17.一种制备如申请专利范围第10至12项中任一项中 式II或IIa含一二氢磷酸酯化合物之方法, 该方法包括: (i)在一合适之触媒存在下将含羟基之式II或IIa化 合物以二-第三-丁基二乙基亚磷醯胺处理,随后以 氧化剂处理;且 (ii)将步骤(i)所得中间物磷酸三酯以酸处理。 18.根据申请专利范围第17项之方法,其系用于制备N -乙醯秋水仙醇-O-磷酸盐,其中用于步骤(i)含羟基 之式II化合物为N-乙醯秋水仙醇。