用作抗糖尿病药物的1,6－萘啶衍生物

摘要

本发明主要涉及下式(I)萘啶衍生物，其中U、X、Y和Z之一为氮，而其余的为C－R，其中R为氢或取代基。更具体地讲，本发明涉及1，6－萘啶衍生物以及包含所述衍生物的药用组合物。本发明方法包括给予本发明萘啶衍生物以治疗糖尿病和相关疾病。

主权项

1.一种下式II化合物及其药学上可接受的盐：其中R1′选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基和A-R9，或者R1′选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，所有以上基团可以被1-3个R10取代；R10选自硝基、腈基、羟基、卤素、1-6个碳原子的酰基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基、NR11R12、C(＝O)OR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R13、NHS(＝O)2R13、S(＝O)0-2R13、S(＝O)2NHR11、3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)；R13选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、3-6个碳原子的环烷基以及4-6个碳原子的环烯基；R11和R12独立选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、3-6个碳原子的环烷基以及4-6个碳原子的环烯基；A选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基以及1-8个碳原子的卤代烷基；R9选自羟基、1-6个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、O-A-R14、NR11R12；或R9选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、5-8个碳原子的环烯基，所有以上基团可以被1-3个R10取代；或R9选自3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R10 取代；R14选自3-8个碳原子的环烷基、5-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，所有以上基团可以被1-3个R10取代；关于R1′的前提条件是当A为CH2时，R9不为任选取代的联苯基；R2′选自NR15R16、S(O)0-2R17以及OR17；R15选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基、A-R9、C(＝O)R18、C(＝O)NHR18、S(＝O)2NHR18；R18选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，所有以上基团可以被1-3个R10取代，或R18选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基以及2-6个碳原子的炔基，所有以上基团可以被1-3个卤素或1-6个碳原子的烷氧基取代，或R18为A-R9；R16选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基以及A-R9，或R16选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，所有以上基团可以被1-3个R10取代，或R15和R16与它们所连接的氮原子一起构成2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基或者3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，所有以上基团可以被1-3个R10取代；R17选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基、1-8个碳原子的卤代烷基以及A-R9，或R17选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和114个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，所有以上基团可以被1-3个R10取代；R3′选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、3-6个碳原子和1-2选自N、S(O)0-2和O的杂原子的杂环烷基、4-8个碳原子的环烯基以及3-6个碳原子和1-2选自N、S(O)0-2和O的杂原子的杂环烯基，所有以上基团可以被1-3个R10取代，或R3′选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、氢、硝基、卤素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20以及A-R20；R19和R20独立选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基以及A-R9，或R19和R20独立选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(O)0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、5-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2选自N、S(O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基、3-6个碳原子和1-2选自N、S(O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，所有以上基团可以被1-3个R10取代；R4′选自＝O、＝S和OR21；R21为氢，或R21选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，所有以上基团可以被1-3个R10取代；R5′、R7′和R8′独立选自3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基以及2-9个碳原子和1-4个杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R10取代，或R5′、R7′和R8′独立选自3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个以下基团取代：R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R5′、R7′和R8′独立选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基、1-8个碳原子的卤代烷基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的卤代烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；Q选自O和S(＝O)0-2；R22选自氢、1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的卤代烷基以及3-8个碳原子的环烷基；R23选自羟基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的卤代烷氧基以及3-8个碳原子的环烷氧基，或R23选自3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基以及2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R10取代，或R23选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R10 取代；关于A(OR22)-R23的前提条件是当R23选自羟基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的卤代烷氧基以及3-8个碳原子的环烷氧基时，A不为CH；R24和R25独立选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基以及A-R23，或R24和R25独立选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基以及2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R10取代，或R24和R25独立选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R10取代，或R24和R25与它们所连接的氮原子一起构成3-6个碳原子和1-2选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基、3-6个碳原子和1-2选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基或者2-9个碳原子和1-4个杂原子的杂芳基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，所有以上基团可以被1-3个R10取代；R26选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基以及2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R10取代，或R26选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R10 取代；R27选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基以及A-R23，或R27选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基以及2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R10取代，或R27选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R10 取代；R28选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R10取代，或R28选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R10 取代；R30选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基以及2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R10取代，或R30选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R10 取代，或R25和R30与它们所连接的氮原子一起构成3-6个碳原子和1-2选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基、3-6个碳原子和1-2选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基或者2-9个碳原子和1-4个杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R10取代；R29选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R10取代，或R29选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R10 取代。