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1.一种用于可溶性至高度可溶性治疗活性药物之 生物可利用性持续释放的口服固体剂型(dosage form) 的制备方法,其包括: a)制备一种持续释放之颗粒,其包含胶凝剂,该胶凝 剂包含一杂多醣胶与一在暴露于环境液体时可与 该杂多醣胶交联之均多醣胶; b)于该持续释放之颗粒中,加入治疗上有效量之药 物,该药物具有超过约10公克/公升的溶解度,以及 含有有机酸之pH调整剂,其系加速该药物由剂型中 释放出来;以及 c)将步骤b)之混合物制成粒状并压缩成固体剂型, 该剂型提供在口服施用至人类患者后该药物之持 续释放。 2.根据申请专利范围第1项之方法,其中该持续释放 之颗粒进一步包含高至约20重量%之可解离的( ionizable)凝胶强度增强剂。 3.根据申请专利范围第1项之方法,其中该持续释放 之颗粒进一步包含约1重量%至约89重量%之惰性稀 释剂。 4.根据申请专利范围第1项之方法,其中该持续释放 之颗粒进一步包含界面活性剂。 5.根据申请专利范围第1项之方法,其中该持续释放 之颗粒进一步包含约1重量%至约20重量%之疏水性 物质。 6.根据申请专利范围第1项之方法,其中该持续释放 之颗粒是以乾式制粒法制备。 7.根据申请专利范围第1项之方法,其中该持续释放 之颗粒是以湿式制粒法制备。 8.根据申请专利范围第1项之方法,其中该杂多醣胶 为黄原胶,且该均多醣胶为刺槐豆胶。 9.根据申请专利范围第1项之方法,其中该有机酸系 选自柠檬酸、琥珀酸、反丁烯二酸、苹果酸、马 来酸、戊二酸、乳酸及其等组合所组成之族群中 。 10.根据申请专利范围第1项之方法,其中该有机酸 为反丁烯二酸。 11.根据申请专利范围第1项之方法,其中该药物为 苯并。 12.根据申请专利范围第11项之方法,其中该苯并 为硫氮酮(diltiazern)或其医药上有效的盐类。 13.根据申请专利范围第1项之方法,其系在口服施 用至人类患者后提供该药物的持续释放至少约12 小时。 14.根据申请专利范围第13项之方法,其中该硫氮 酮系以约60毫克至约120毫克之量存在。 15.根据申请专利范围第1项之方法,其系在口服施 用至人类患者后提供该药物的持续释放至少约24 小时。 16.根据申请专利范围第15项之方法,其中该硫氮 酮系以约120毫克至约300毫克之量存在。 17.根据申请专利范围第1项之方法,其中该药物为 一种解痉剂。 18.根据申请专利范围第17项之方法,其中该解痉药 物为奥昔布宁(oxybutynin)或其医药上可接受的盐类 。 19.根据申请专利范围第1项之方法,其中该解痉剂 为奥昔布宁盐酸盐(oxbutynin chloride)。 20.根据申请专利范围第19项之方法,其中该奥昔布 宁系以约2.5毫克至约25毫克之量存在。 21.根据申请专利范围第20项之方法,其中该奥昔布 宁系以约5毫克至约50毫克之量存在。 22.根据申请专利范围第3项之方法,其中该惰性稀 释剂系选自单醣、双醣、多元醇及其等的混合物 所组成之族群中。 23.根据申请专利范围第3项之方法,其中该惰性稀 释剂相对于该胶凝剂之比例为约1:3至约3:1。 24.根据申请专利范围第23项之方法,其中该药物相 对于该胶凝剂之比例为约1:5至约5:1。 25.根据申请专利范围第2之方法,其中该可解离的 凝胶强度增强剂系选自硷金属,硷土金属的硫酸盐 ,氯化物,硼酸盐,溴化物,柠檬酸盐,醋酸盐及乳酸 盐所成之组群中。 26.根据申请专利范围第2项之方法,其中该可解离 的凝胶强度增强剂包括硫酸钙。 27.根据申请专利范围第4项之方法,其中该界面活 性剂系选自月桂基硫酸钠以及一种医药上有效的 多库酯钠(docusate sodium)所组成的族群中。 28.根据申请专利范围第5项之方法,其中该疏水性 物质为乙基纤维素。 29.根据申请专利范围第12项之方法,其中该剂型系 在口服施用该剂型后约4至约10小时内提供硫氮 酮之一个最初的高峰浓度(C max#1),接着为发生在口 服施用该剂型后约10至约16小时内之第二高峰浓度 (C max#2),该剂型系提供在口服施用至人类患者后至 少约24小时之治疗效果。 30.根据申请专利范围第29项之方法,其中达到硫氮 酮的第一高峰血浆浓度之该时间(T max#1)系在口 服施用该剂型至该患者后约6至约8小时内发生。 31.根据申请专利范围第29项之方法,其中每施用240 毫克剂量的硫氮酮,在第一T max时之硫氮酮的 最大血浆浓度(C max#1)为约50至约100毫微克/毫升。 32.根据申请专利范围第29项之方法,其中该第二高 峰血浆浓度(C max#2)系在口服施用该剂型至该患者 后约12至约14小时内发生(T max#2)。 33.根据申请专利范围第32项之方法,其中每240毫克 的硫氮酮,在C max#2时之硫氮酮的最大血浆浓 度为约60至约90毫微克/毫升。 34.根据申请专利范围第29项之方法,其中基于在C max#1与C max#2之间所取作为C min的低谷値,在C max#1的 50%高度时血浆浓度曲线的宽度为由约0.5至约4.0小 时。 35.根据申请专利范围第29项之方法,其中基于在C max#1与C max#2之间所取作为C min的低谷値,在C max#1的 50%高度时血浆浓度曲线的宽度为由约1至约3小时 。 36.根据申请专利范围第29项之方法,其中基于在C max#1与C max#2之间所取作为C min的低谷値,在C max#2的 50%高度时血浆浓度曲线的宽度为由约0.5至约8小时 。 37.根据申请专利范围第29项之方法,其中基于在C max#1与C max#2之间所取作为C min的低谷値,在C max#2的 50%高度时血浆浓度曲线的宽度为由约2至约6小时 。 38.根据申请专利范围第29项之方法,其中C max#1对C max#2之比例为约0.5:1至约1.5:1。 39.根据申请专利范围第38项之方法,其中C max#1对C max#2之比例为约0.7:1至约1.2:1。 40.一种持续释放的口服固体剂型,其包含下列之混 合物: 一种治疗上有效量之药物,该药物具有超过约10公 克/公升的溶解度; 一种约1至约50%之pH调整剂,其包含有机酸;及 一种持续释放之颗粒,该持续释放之颗粒包含一种 胶凝剂,该胶凝剂包含一杂多醣胶与一在暴露于环 境液体时可与该杂多醣胶交联之均多醣胶;其中该 药物相对于胶凝剂之比例为从约10:1至约1:10;该剂 型系提供在口服施用于人类患者后该药物之持续 释放,该pH调整剂系加速该药物由剂型中释放出来 。 41.根据申请专利范围第40项之剂型,其中该胶凝剂 进一步包含可解离的凝胶强度增强剂。 42.根据申请专利范围第40或41项中任一项之剂型, 其中该剂型系提供在口服施用后,该药物之持续释 放至少约12小时。 43.根据申请专利范围第40或41项中任一项之剂型, 其中该剂型系提供在口服施用后,该药物之持续释 放至少约24小时。 44.根据申请专利范围第41项之剂型,其中该可解离 的凝胶强度增强剂系选自硷金属,硷土金属的硫酸 盐,氯化物,硼酸盐,溴化物,柠檬酸盐,醋酸盐及乳 酸盐所组成之族群中。 45.根据申请专利范围第44项之剂型,其中该可解离 的凝胶强度增强剂系包含硫酸钙。 46.根据申请专利范围第40或41项中任一项之剂型, 其中该杂多醣胶为黄原胶且该均多醣胶为刺槐豆 胶。 47.根据申请专利范围第40或41项中任一项之剂型, 其中该有机酸系选自柠檬酸、琥珀酸、反丁烯二 酸、苹果酸、马来酸、戊二酸、乳酸及其等组合 所组成之族群中。 48.根据申请专利范围第40或41项中任一项之剂型, 其中该固体剂型系呈颗粒形式。 49.根据申请专利范围第40或41项中任一项之剂型, 其中该药物为硫氮酮或其医药上有效的盐类。 图式简单说明: 图1系为实施例1及2的溶解度(随时间的平均溶解百 分比)之图示。 图2系为实施例3及4的溶解度(随时间的平均溶解百 分比)之图示。 图3系为实施例5及6的溶解度(随时间的平均溶解百 分比)之图示。 图4系为实施例7及8的溶解度(随时间的平均溶解百 分比)之图示。 图5系为实施例9及10的溶解度(随时间的平均溶解 百分比)之图示。 图6系为实施例11及12的溶解度(随时间的平均溶解 百分比)之图示。 图7系为实施例11及12之随时间的%释放速率之图示 。 图8系为实施例13及18的溶解度(随时间的平均溶解 百分比)之图示。 图9系为实施例19及20的溶解度(随时间的平均溶解 百分比)之图示。 图10系为实施例21-23的溶解度(随时间的平均溶解 百分比)之图示。 图11系为实施例24以及一参考标准物(Cardizem CD240毫 克)之随时间的硫氮酮平均血浆浓度之图示。 图12系为实施例25以及一参考标准物(Cardizem CD240毫 克)之随时间的硫氮酮平均血浆浓度之图示。 图13系为实施例26及27的溶解度(随时间的平均溶解 百分比)之图示。 图14系为实施例37(随时间的平均溶解百分比)以及 一参考标准物(Ditropan XL)的溶解度之比较图示。 |
