含有抗孕激素和孕激素的避孕组合物

摘要

本发明涉及用呈通式(I)的孕激素受体拮抗剂的取代吲哚衍生物或其药学上可接受的盐的周期性联用治疗和疗法：其中R¹和R²是单取代基或稠合形成螺环或杂螺环；R³是H、OH、NH₂、C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₆链烯基、取代的C₁-C₆链烯基、炔基、或取代的炔基、COR^C；R^C是H、C₁-C₃烷基、取代的C₁-C₃烷基、芳基、取代的芳基、C₁-C₃烷氧基、取代的C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃氨烷基、或取代的C₁-C₃氨烷基；R⁴是H、卤素、CN、NO₂、C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、炔基、或取代的炔基、C₁-C₆烷氧基、取代的C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₆氨烷基、或取代的C₁-C₆氨烷基；和R⁵选自5或6元三取代的苯环，其中有1、2或3个杂原子选自O、S、SO、SO₂或NR⁶，并含有1或2个各选自以下的取代基：H、卤素、CN、NO₂、氨基、和C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃氨烷基、COR^F、或NR^GCOR^F。这些治疗方法可用于避孕或用于治疗和/或预防继发性闭经、功能失调性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征，子宫粘膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺的癌和腺癌，或将周期性月经出血的副作用最小化。本发明的其他用途还包括刺激摄食。∴

主权项

1.抗孕激素或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备避孕药，其中所述的抗孕激素化合物为以下(i)或(ii)：(i)选自以下的化合物：5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正丁基-噻吩-2-甲腈；6-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-羧酸叔丁酯；2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯；2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯；4，4-二甲基-6-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(5-溴-1-氧代-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；[6-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)吡啶-2-基]乙腈；3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯磺胺；5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-噻吩-2-磺胺；6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(5-二乙氧基甲基-呋喃-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，或者它们药学上可接受的盐；或(ii)下式所代表的化合物：其中：R¹和R²各是选自以下的取代基：H、C₁-C₆烷基、卤素或苯基取代的C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、苄基或苯基；或R¹和R²稠合形成3-8元环烷基；R³是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₆烷基或COR^C；R^C是C₁-C₄烷氧基；R⁴是H、卤素、C₁-C₆烷氧基或OH；R⁵选自(iv)或(v)：(iv)如下所示的含有取代基X、Y和Z的苯环：其中：X选自卤素、CN、C₁-C₃烷基、卤素或CN取代的C₁-C₃烷基、CN取代的C₂-C₆炔基、C₁-C₃烷氧基、卤素取代的C₁-C₃烷氧基、NO₂、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、四唑基、COR^D和NR^ECOR^D；R^D是C₁-C₃烷基、C₁-C₃氨烷基或苯基；R^E是H；Y和Z各是选自以下的取代基：H、卤素、CN、NO₂和C₁-C₃烷基；或(v)选自噻吩、呋喃、吡咯和吡啶的5或6元环，环上含有1-2个各选自以下独立的取代基：H、卤素、CN、NO₂、氨基、C₁-C₃烷基、和COR^F，R^F是H；其中，所述吡啶与吡咯上的N原子可以被R⁶取代，R⁶是H或C₁-C₃烷基；其中将所述的药物按如下步骤给予育龄妇女连续28天：a)第一阶段，给予14-24个日剂量单位的促孕药，促孕药的促孕活性相当于35-100微克左炔诺孕酮；b)第二阶段，给予1-11个日剂量单位的选自所述(i)或(ii)的抗孕激素化合物，日剂量单位为2-50毫克：和c)非必要地，给予用于28个连续日的剩余日的第三阶段的药物学上可接受的口服安慰剂，其中未给予抗孕激素、孕激素或雌激素；第一、第二和第三阶段的日剂量单位总数等于28。