取代的1－氨基烷基内酰胺化合物及其作为毒蕈碱受体拮抗剂的用途

摘要

本发明涉及通常是M2/M3毒蕈碱受体拮抗剂的式(I)化合物，其中X、Y或Z当中有一个独立地为-S-、-O-、-CH₂-或＞N-R⁶，其它的为-CH₂-；m是0-3并包括0和3的整数；n是1-6并包括1和6的整数；R⁴是(C_1-6)-烷基；R⁵在每次出现时分别独立地为(C_1-6)-烷基、(C_1-6)-链烯基、(C_1-6)-炔基或环烷基；且R¹、R²和R³是氢或特定的取代基。这些化合物可用于治疗与平滑肌障碍有关的疾病。∴

主权项

1.通式I化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物其中R¹、R²和R³在每次出现时分别独立地为氢、卤素、C_1-6烷基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-SOR′、-SO₂R′、-COOR′、-OCOR′、-OCONR′R″、-OSO₂R′、-OSO₂NR′R″、-NR′SO₂R″、-NR′COR″、-SO₂NR′R″、-SO₂(CH₂)_1-3CONR′R″、-CONR′R″、氰基、卤代烷基或硝基；或者如果R¹和R²相邻的话，它们也可以与其所连接的碳一起形成5-7元芳族、饱和或不饱和的环，所述的环可选择性包含一个或两个选自N、S(O)_0-2或O的环杂原子，并且可选择性地被C_1-6烷基、卤素、氰基或低级烷氧基取代；R′和R″在每次出现时分别独立地为氢、C_1-6烷基、取代的C_1-6烷基、C_0-3-烷基-烷氧基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-C_1-3烷基、杂芳基-C_1-3烷基、杂环基-C_1-3烷基、环烷基烷基、环烷基，或者R′和R″也可以与它们所连接的氮一起形成5-7元环，所述的环可选择性地包含另外一个选自N、O或S(O)_0-2的环杂原子；R⁴在每次出现时分别独立地为C_1-6烷基；R⁵在每次出现时分别独立地为C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基或环烷基；X、Y或Z当中有一个独立地为-S-、-O-、-CH₂-或＞N-R⁶，其它的为-CH₂-；R⁶是氢、C_1-6烷基、卤代烷基、芳基-C_1-6烷基、杂芳基-C_1-6烷基、-C_1-6-CR′R′R′、-COOR′、-SO₂R′、-C(O)R′、-SO₂-(CH₂)_0-3-NR′R″、-CONR′R″、-C(O)OCH₂OC(O)R′、-C(O)O-CH₂-S-C(O)R′或-PO(OR′)₂，其中R′和R″如上所定义；m是0-3并包括0和3的整数；n是1-6并包括1和6的整数；其中“烷基”和“低级烷基”指具有1-6个并包括1和6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基；“芳基”指由其中至少一个环是芳环的一个单独的环或者一个或多个稠合环构成的一价芳族碳环基团，所述基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、低级烷基烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基；或者，芳环的两个相邻原子可被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代；“杂芳基”是指这样的一价芳环基团，该基团具有一个或多个环，每个环具有4-8个原子，该基团在环内包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，所述基团可选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、苯磺酰基噻吩基等；“环烷基”是指由一个或多个环构成的一价饱和碳环基团，每个环具有3-8个碳原子，所述基团可选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基；“杂环基”是指这样的一价饱和环状基团，该基团具有一个或多个环，每个环具有3-8个原子，该基团在环内包含一个或多个选自氮、氧或S(O)_0-2的杂原子，所述基团可选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、氧代基团、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基；“芳烷基”指基团R’R”-，其中R’为如上定义的芳基，R”为如上定义的烷基；“烷氧基”指基团-O-R，其中R为如上定义的低级烷基；取代的烷基中的取代基选自羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、羧基、酰基、卤素、氰基、硝基和巯基。