（3aS,6aR）－1，3－二苄基－四氢－1H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2（3H）－酮－4－正戊酸的制备方法

摘要

本发明提供了一种(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(双苄生物素)的制备方法。现有技术中该化合物的制备方法复杂，成本高，污染严重。本发明用(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(II)与通过镁屑和1，4-二卤丁烷所形成的1，4-二镁卤代丁烷(双Grignard试剂)在有机溶液中进行Grignard反应，继后通入二氧化碳进行羧化反应制得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-4-羟基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(III)，不经分离纯化，在无水氯化锌的存在下，用钯/碳作催化剂在有机溶剂中进行高立体选择性催化氢化制得(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸，收率＞90％，ee＞97.5％。

主权项

1、一种(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(I)制 备方法 其特征是(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(II)与通过 镁和1，4-二卤丁烷所形成的1，4-二镁卤代丁烷，双Grignard试剂，在有机溶液中进行 Grignard反应，继后通入二氧化碳进行羧化反应制得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-4-羟基-四氢 -1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(III)，不经分离纯化，在路易斯酸的存在下，用 钯/碳作催化剂在有机溶剂中进行高立体选择性催化氢化制得(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四 氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(I)， 具体制备条件为： (1)化合物(II)制备化合物(III)时所用的1，4-二卤丁烷是下述中的任一种：1，4-二氯丁烷， 1，4-二溴丁烷，1，4-二碘丁烷； (2)由化合物(II)制备化合物(III)时化合物(II)/镁屑/1，4-二卤丁烷的摩尔比为 1∶2～6.5∶2～6.5； (3)由化合物(II)制备化合物(III)时所用的有机溶剂为甲基叔丁基醚和芳香烃类的单一 溶剂，或是它们的混合溶剂，混合溶剂体积比为1∶0.5～6； (4)由化合物(II)制备化合物(III)时的Grignard反应温度为-30～0℃； (5)由化合物(II)制备化合物(III)时的羧化反应将二氧化碳于-30～0℃通入1～6h，再于 20～45℃通入1～5h； (6)由化合物(III)制备化合物(I)时化合物(II)/路易斯酸的摩尔比为1∶0.05～0.3； (7)由化合物(III)制备化合物(I)时所用的有机溶剂为芳香烃类； (8)由化合物(III)制备化合物(I)时的氢压为40～100kg/cm²，反应温度为60～135℃。