取代的吲哚

摘要

本发明涉及适合于制备药物的式(I)化合物，该药物用于预防和治疗NFkB活性增加与其过程有关的疾病状态。这些化合物是特异性IkB激酶抑制剂。∴

主权项

1、式I化合物 和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物的生理学上可接 受的盐，其中取代基R¹、R²、R³和R⁴之一是式II基团 其中 D是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)₂-， R⁷是氢或-(C₁-C₄)-烷基， R⁸是R⁹或氨基酸的特性基团，该氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬 氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、 苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨 酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、2-氨基己二酸、2-氨基丁酸、2-氨基 异丁酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丁酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羧酸、 1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、2-氨基庚二酸、苯基甘氨酸、3-(2-噻吩基) 丙氨酸、3-(3-噻吩基)丙氨酸、2-(2-噻吩基)甘氨酸、2-氨基庚酸、哌可 酸、羟基赖氨酸、肌氨酸、N-甲基异亮氨酸、6-N-甲基赖氨酸、N-甲 基缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、别异亮氨酸、别苏氨酸、 别羟基赖氨酸、4-羟基脯氨酸、3-羟基脯氨酸、3-(2-萘基)丙氨酸、3-(1- 萘基)丙氨酸、高苯基丙氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-3-苯氨基乙基丙酸、 高磺基丙氨酸、高色氨酸、磺基丙氨酸、3-(2-吡啶基)丙氨酸、3-(3- 吡啶基)丙氨酸、3-(4-吡啶基)丙氨酸、膦丝菌素、4-氟苯基丙氨酸、3- 氟苯基丙氨酸、2-氟苯基丙氨酸、4-氯苯基丙氨酸、4-硝基苯基丙氨酸、 4-氨基苯基丙氨酸、环己基丙氨酸、瓜氨酸、5-氟色氨酸、5-甲氧基色 氨酸、2-氨基-3-苯氨基丙酸、甲硫氨酸砜、甲硫氨酸亚砜和 -NH-NR¹⁰-CON(R¹⁰)₂， R⁹是 1.芳基，其中的芳基是选自苯基、萘基、联苯基、蒽基或芴基的 基团，芳基基团是非取代或被相同或不同的基团单取代、二取代或三 取代，取代基选自(C₁-C₈)-烷基、(C₁-C₈)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、 三氟甲基、羟基、羟基-(C₁-C₄)-烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、甲 酰基、乙酰基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C₁-C₄)-烷氧羰基、苯基、 苯氧基、苄基、苄氧基、或四唑基， 2.具有5至14个环成员的杂芳基，其中杂芳基是含有5至14个 环成员并含有1、2、3、4或5个选自N、O和S的杂原子作为环成员 的单环或多环芳系基团，其中许多杂原子可以相同或不同，该杂芳基 基团是未取代的或被相同或不同的取代基单取代、二取代或三取代， 取代基选自-(C₁-C₈)-烷基、-(C₁-C₈)-烷氧基、卤素、硝基、-N(R¹⁰)₂、 三氟甲基、羟基、羟基-(C₁-C₄)-烷基、亚甲二氧基、甲酰基、乙酰基、 氰基、羟基羰基、氨基羰基、-(C₁-C₄)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄 基、苄氧基和四唑基， 3.具有5至12个环成员的杂环，其中的杂环是单环或二环的5 元至12元杂环，它是部分饱和或完全饱和的，含有选自N、O和S的杂原子，其中杂环是未取代的或者在一个或多个碳原子或者一个或 多个杂原子上被相同或不同的取代基取代，取代基选自-(C₁-C₈)-烷基、 -(C₁-C₈)-烷氧基、卤素、硝基、-N(R¹⁰)₂、三氟甲基、羟基、羟基-(C₁-C₄)- 烷基、亚甲二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、羟基羰基、氮基羰基、 -(C₁-C₄)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基和四唑基，或 4.-(C₁-C₆)-烷基，其中的烷基是直链或支链的，并且是未取代的或 者彼此独立地被下列取代基单-、二-或三-取代： 4.1芳基，其中的芳基如上定义，是如上所述未取代或取代的， 4.2具有5至14个环成员的杂芳基，其中的杂芳基如上定义，是 如上所述未取代或取代的， 4.3具有5至12个环成员的杂环，其中的杂环如上定义，是如上 所述未取代或取代的， 4.4-O-R¹⁰， 4.5＝O， 4.6卤素， 4.7-CN， 4.8-CF₃， 4.9-S(O)_x-R¹⁰，其中的x是整数0、1或2， 4.10-C(O)-O-R¹⁰， 4.11-C(O)-N(R¹⁰)₂， 4.12-N(R¹⁰)₂， 4.13-(C₃-C₆)-环烷基， 4.14下式基团 或4.15下式基团 5.氢， R¹⁰是a)氢， b)-(C₁-C₆)-烷基，其中的烷基是未取代的或者彼此独立地被下 列取代基单-至三-取代： 1.芳基，其中芳基如上定义， 2.具有5至14个环成员的杂芳基，其中杂芳基如上定义， 3.具有5至12个环成员的杂环，其中杂环如上定义， 4.卤素， 5.-N-(C₁-C₆)_n-烷基，其中的n是整数0、1或2，烷基是未取代的 或者彼此独立地被卤素或-COOH单-、二-或三-取代，或 6.-COOH， c)芳基，其中芳基如上定义， d)具有5至14个环成员的杂芳基，其中杂芳基如上定义，或 e)具有5至12个环成员的杂环，其中杂环如上定义，并且 在(R¹⁰)₂的情况下，R¹⁰彼此独立地具有a)至e)含义， Z是1.芳基，其中的芳基如上定义，是如上所述未取代或取代的， 2.具有5至14个环成员的杂芳基，其中的杂芳基如上定义，是如 上所述未取代或取代的， 3.具有5至12个环成员的杂环，其中的杂环如上定义，是如上所 述未取代或取代的，或 4.-C(O)-R¹¹，其中 R¹¹是1.-O-R¹⁰，或 2.-N(R¹⁰)₂，或 R⁷和R⁸与它们各自键合的氮原子与碳原子一起构成式IIa杂环 其中D、Z和R¹¹是如式II所定义的， A是氮原子或基团-CH₂-， B是氧原子、硫原子、氮原子或基团-CH₂-， X是氧原子、硫原子、氮原子或基团-CH₂-， Y是不存在的或者是氧原子、硫原子、氮原子或基团-CH₂-，或者 X和Y一起构成苯基、1，2-二嗪、1，3-二嗪或1，4-二嗪基团， 其中由N、A、X、Y、B和碳原子所构成的环系含有不超过一个 氧原子，若A是氮原子，则X不是氧原子、硫原子或氮原子，含有不 超过一个硫原子，含有1、2、3或4个氮原子，氧与硫原子不同时存 在， 其中由N、A、X、Y、B和碳原子所构成的环系是未取代的或者 彼此独立地被-(C₁-C₈)-烷基单-至三-取代，是未取代的或者被下列取代 基单-至二-取代： 1.1.-OH， 1.2.-(C₁-C₈)-烷氧基， 1.3.卤素， 1.4.-NO₂， 1.5.-NH₂， 1.6.-CF₃， 1.7.亚甲二氧基， 1.8.-C(O)-CH₃， 1.9.-CH(O)， 1.10.-CN， 1.11.-COOH， 1.12.-C(O)-NH₂， 1.13.(C₁-C₄)-烷氧羰基， 1.14.苯基， 1.15.苯氧基， 1.16.苄基， 1.17.苄氧基， 1.18.四唑基，或 1.19.-OH， R⁸和Z与它们各自键合的碳原子一起构成式IIc杂环 其中 D、R⁷和R¹⁰是如式II所定义的， T是氧原子、硫原子、氮原子或基团-CH₂-， W是氧原子、硫原子、氮原子或基团-CH₂-， V是不存在的或者是氧原子、硫原子、氮原子或基团-CH₂-，或者 T与V或V与W一起构成苯基、1，2-二嗪、1，3-二嗪或1，4-二嗪 基团， 其中由N、T、V、W和两个碳原子所构成的环系含有不超过一个 氧原子、不超过一个硫原子和1、2、3或4个氮原子，其中的氧原子 和硫原子不同时存在， 其中由N、T、V、W和两个碳原子所构成的环系是未取代的或者 彼此独立地被如上1.1.至1.19.下所定义的取代基单-至三-取代， 其他取代基R¹、R²、R³和R⁴彼此独立地是 1.氢， 2.卤素， 3.芳基，其中的芳基如上定义，是如上所述未取代或取代的， 4.具有5至14个环成员的杂芳基，其中的杂芳基如上定义，是如 上所述未取代或取代的， 5.具有5至12个环成员的杂环，其中的杂环如上定义，是如上所 述未取代或取代的， 6.-(C₁-C₆)-烷基， 7.-CN， 8.-O-R¹⁰， 9.-N(R¹⁰)₂， 10.-S(O)_x-R¹⁰，其中的x是整数0、1或2，或 11.-CF₃， R⁵是1.氢， 2.-OH，或 3.＝O， R⁶是1.芳基，其中的芳基如上定义，是如上未取代或取代的， 2.具有5至14个环成员的杂芳基，其中的杂芳基如上定义，或 3.具有5至12个环成员的杂环，其中的杂环如上定义。