用作抗癌剂的异噻唑衍生物

摘要

本发明涉及式(1)化合物及其可药用盐、前药和溶剂化物，其中X¹、R¹、R²和R³如文中所定义。本发明还涉及含有上述化合物的药物组合物以及通过施用上述化合物在哺乳动物中治疗过度增殖性疾病的方法。∴

主权项

1.下式化合物或其可药用盐、或溶剂化物， 其中： X¹是O或S； R¹是H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀-链炔基、-C(O)(C₁-C₁₀烷基)、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-(CH₂)_t(4-10元杂环)、-C(O)(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)或-C(O)(CH₂)_t(5-10元杂环)，其中t是0到5的整数；所述烷基 选择性地含有1或2个选自O、S和-N(R⁶)-的杂原子部分，条件是，两 个O原子、两个S原子或O和S原子不直接相连；所述的芳基和杂环 R¹基团选择性地与C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和的环状基团或5-10元杂环基团 稠合；前述杂环部分中的1或2个碳原子选择性地被氧代(＝O)部分所取 代；前述R¹基团的-(CH₂)_t-部分选择性地含有碳-碳双键或叁键，其中 t是2到5的整数；并且前述的R¹基团，除H外，选择性地被1-3个R⁴基团所取代； R²选自R¹的定义中所列的取代基、-SO₂(CH₂)_t(C₅-C₁₀芳基)、 -SO₂(CH₂)_t(5-10元杂环)和-OR⁵，t是0到5的整数，前述R²基团的 -(CH₂)_t-部分选择性地含有碳-碳双键或叁键，其中t是2到5的整数， 并且前述的R²基团选择性地被1-3个R⁴基团所取代； 或者R¹和R²可以与它们所连接的氮合在一起形成4-10元饱和的单 环或多元环或5-10元杂芳基环，其中，所述的饱和环和杂芳基环除了 R¹和R²所连接的氮之外，还可以选择性地含有1或2个选自O、S和 -N(R⁶)-的杂原子，当R¹和R²以所述杂芳基的方式结合时，所述-N(R⁶)-可以选择性地是＝N-或-N＝，所述的饱和环可以选择性的通过含有1或2 个碳-碳双键而是部分不饱和的，所述饱和环及杂芳基环、包括所述 -N(R⁶)-的R⁶基团，选择性地被1-3个R⁴基团所取代； R³是H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀链炔基、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)或-(CH₂)_t(5-10元杂环)，其中t是0到5的整数；所述烷基选择 性地含有1或2个选自O、S和-N(R⁶)-的杂原子部分，条件是，两个O原子、两个S原子或O和S原子不直接相连；所述的芳基和杂环R³基 团选择性地与C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和的环状基团或5-10元杂环基团稠 合；前述杂环部分中的1或2个碳原子选择性地被氧代(＝O)部分所取代； 前述R³基团的-(CH₂)_t-部分选择性地含有碳-碳双键或叁键，其中t是 2到5的整数，并且前述的R³基团选择性地被1-5个R⁴基团所取代； 各R⁴彼此独立地选自C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀链炔基、卤 素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR⁵、-C(O)R⁵、 -C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-NR⁶SO₂R⁵、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁶C(O)R⁵、 -C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-S(O)_jR⁷，其中j是0到2的整数、-SO₃H、 -NR⁵(CR⁶R⁷)_tOR⁶、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-SO₂(CH₂)_t-(C₆-C₁₀芳基)、 S(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-O(CH₂)_t-(C₆-C₁₀芳基)、-(CH₂)_t(5-10元杂环)和 -(CR⁶R⁷)_mOR⁶，其中m是1到5的整数，t是0到5的整数；所述烷基选择性 地含有1或2个选自O、S和-N(R⁶)-的杂原子部分，条件是，两个O原子、 两个S原子或O和S原子不直接相连；所述的芳基和杂环R⁴基团选择性地 与C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和的环状基团或5-10元杂环基团稠合；前述杂环 部分中的1或2个碳原子选择性地被氧代(＝O)部分所取代；前述R⁴基团 的烷基、芳基和杂环部分选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基 彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、 -NR⁶SO₂R⁵、-SO₂NR⁵R⁶、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-NR⁶C(O)R⁵、 -C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-(CR⁶R⁷)_mOR⁶，其中m是1到5的整数、-OR⁵以及R⁵的定义中所列的取代基； 各R⁵彼此独立地选自H、C₁-C₁₀烷基、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)和 -(CH₂)_t(5-10元杂环)，其中t是0到5的整数；所述烷基选择性地含有1 或2个选自O、S和-N(R⁶)-的杂原子部分，条件是，两个O原子、两个S原子或O和S原子不直接相连；所述的芳基和杂环R⁵基团选择性地与 C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和的环状基团或5-10元杂环基团稠合；并且前述的 R⁵取代基，除H外，选择性地被1-3个彼此独立地选自卤素、氰基、硝 基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-CO(O)R⁶、 -NR⁶C(O)R⁷、-C(O)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基的取 代基所取代； 各R⁶和R⁷彼此独立地是H或C₁-C₆烷基； 条件是所述式1的化合物不是1-甲基-3-(4-氨基甲酰基-3-乙氧 基-5-异噻唑基)脲、1，1-二甲基-3-(4-氨基甲酰基-3-乙氧基-5-异噻 唑基)脲、1-甲基-3-(4-氨基甲酰基-3-丙氧基-5-异噻唑基)脲、1-甲 基-3-(4-氨基甲酰基-3-(甲硫基)-5-异噻唑基)脲、1-甲基-3-(4-氨 基甲酰基-3-(乙硫基)-5-异噻唑基)脲、1，1-二甲基-3-(4-氨基甲酰 基-3-(乙硫基)-5-异噻唑基)脲、1-甲基-3-(4-氨基甲酰基-3-(丙硫 基)-5-异噻唑基)脲、1，1-二甲基-3-(4-氨基甲酰基-3-(丙硫基)-5- 异噻唑基)脲或1-甲基-3-(4-氨基甲酰基-3-(异丙硫基)-5-异噻唑基) 脲。