| 主权项 |
1.一种主用于非经肠之固态或液态形式之水溶性 药学组合物,其系包含: (A)一种低水溶性(<10-4莫耳/升)之治疗性有效化合 物,其系能与血浆蛋白质(以下称活性物质)紧密结 合,其系选自下列所组成之群组中:恩佛特瑞辛B( amphotericin B)、喜树硷(camptothecin)、卡班介平( carbamazepine)、环孢霉素A、普罗普佛(propofol)及化学 式(I)之汰素若(taxonoid) 其中 R1代表三级氧化羟酸丁胺或苯甲醯胺; R2表示氢或乙醯基; (B)一种在控制聚集状态下之血浆蛋白质部份,其系 选自由天然血清白蛋白、免疫球蛋白、醣蛋白、 干扰素及/或介白素,或血清白蛋白、免疫球蛋白 、醣蛋白、干扰素及/或介白素之重组物所组成之 群组中,其中(A)之活性物质与(B)之血浆蛋白质部份 ,系以非共价键方式彼此结合,且(A)之活性物质与(B )之血浆蛋白质部份,两者结合之莫耳数比例系介 于1:0.05至1;100间;且 (C)可选择性地的含有其他药学可接受与非经肠可 接受之配方添加物,该配方添加物系选自由水、稳 定剂与蛋白质聚集控制剂所组成之群组中。 2.如申请专利范围第1项所述之一种以非经肠道的 给药方式使用之固态或液态形式之水溶性药学组 合物,其系可供人类使用。 3.如申请专利范围第1项所述之一种以非经肠道的 给药方式使用之固态或液态形式之水溶性药学组 合物,其系可供兽类动物使用。 4.如申请专利范围第1项所述之一种以非经肠道的 给药方式使用之固态或液态形式之水溶性药学组 合物,其中(A)之活性物质与(B)之血浆蛋白质部份, 两者结合之莫耳数比例系介于1:0.1至1:50间。 5.如申请专利范围第1-3项任一项所述之一种药学 组合物,其系包含一种化学式(I)之汰素若(taxonoid) 之活性物质(A), 其中 R1代表三级氧化羰酸丁胺或苯甲醯胺; R2表示氢或乙醯基。 6.如申请专利范围第1-3项任一项所述之一种药学 组合物,其系包含帕克利汰素(paclitaxel)之活性物质 (A)与选自下列之血浆蛋白质部份(B),包括人类血清 白蛋白、免疫球蛋白、醣蛋白、干扰素和/或介白 素,或其它天然的或重组的人类血浆蛋白质部分。 7.如申请专利范围第1-3项任一项所述之一种药学 组合物,其系包含喜树硷(camptothecin)之活性物质(A) 与选自下列之血浆蛋白质部份(B),包括人类血清白 蛋白、免疫球蛋白、醣蛋白、干扰素和/或介白素 ,或其它天然或重组之人类血浆蛋白质部份。 8.如申请专利范围第1-3项任一项所述之一种药学 组合物,其系包含普罗普佛(propofol)之活性物质(A) 与选自下列之血浆蛋白质部份(B),包括人类血清白 蛋白、免疫球蛋白、醣蛋白、干扰素和/或介白素 ,或其它天然或重组之人类血浆蛋白质部份。 9.如申请专利范围第1-3项任一项所述之一种药学 组合物,其更包含一种溶液安定剂和/或蛋白质之 添加剂。 10.如申请专利范围第9项所述之一种药学组合物, 其更包含选自下列之溶液和/或蛋白质稳定剂:氯 化钠、缓冲溶液、醇类和水溶性醣类衍生物。 11.如申请专利范围第10项所述之一种药学组合物, 其中之醇类为甘油。 12.如申请专利范围第10项所述之一种药学组合物, 其中之水溶性醣类衍生物是甘露醇、山梨醇与卫 茅醇。 13.一种制备主用于非经肠之固态或液态形式之水 溶性药学组合物的方法,该药学组合物系包含: (A)一种低水溶性(<10-4莫耳/升)之治疗性有效化合 物,其系能与血浆蛋白质(以下称活性物质)紧密结 合;及 (B)一种在控制聚集状态下之血浆蛋白质部份,其中 (A)之活性物质与(B)之血浆蛋白质部份,系以非共价 键方式彼此结合,且(A)之活性物质与(B)之血浆蛋白 质部份,两者结合之莫耳数比例系介于1:0.05至1;100 间;及 (C)可选择性地的含有其他药学可接受与非经肠可 接受之配方添加物,该配方添加物系选自由水、稳 定剂与蛋白质聚集控制剂所组成之群组中; 该制备方法特征系包含下列步骤: a)将(A)之活性物质溶解于可溶于水之药学可接受 之有机溶剂中; b)将所得溶液与控制聚集状态下之血浆蛋白质部 份(B)之水性溶液相混合,并可选择性地添加一药学 可接受之水溶性辅助添加剂,例如蛋白质聚集控制 剂和/或稳定剂,藉以获得含有以非价键方式结合 之该活性物质(A)与该血浆蛋白质部份(B)之真溶液; c)利用超过滤、透析、透析过滤和/或冷冻乾燥溶 液或其浓缩液或综合上述处理来将有机溶剂除去; 藉以获得含有活性物质(A)与血浆蛋白质部份(B)之 一均质化水溶性液态或固态药学产物; d)或者可选择性的将固态产物溶于水中或以水稀 释液态产物,藉以获得适用于治疗时施用之澄清液 态组成物; e)或者可选择性的将此产物制成一种可直接使用 之非经肠配方(剂型)。 14.如申请专利范围第13项所述之一种制备方法,其 中(a)步骤特点是使用一种可溶解活性物质(A)之溶 剂,该溶剂具有以下特点: i)能够完全溶解活性物质(A)与水所形成之混合物; ii)当其混合物含水量低于50%以下时,不会使所用之 血浆蛋白质部分(B)变性。 15.如申请专利范围第13或14项所述之一种制备方法 ,其中步骤(a)系使用选自下列族群之任一溶剂:一C( 2-4)脂肪性单醇或多醇类、70-100%酒精、二甲基甲 醯胺、及甲基甲醯胺。 16.如申请专利范围第13或14项所述之一种制备方法 ,其特点为在步骤(b)中使用选自下列之任一蛋白质 聚集控制剂和/或溶液稳定辅助添加剂:水、氯化 钠、缓冲溶液、多醇类和水溶性醣类衍生物。 17.如申请专利范围第16项所述之一种制备方法,其 中之多醇类为甘油。 18.如申请专利范围第16项所述之一种制备方法,其 中之水溶性醣类衍生物为甘露醇、山梨醇与卫茅 醇(dulcitol)。 19.如申请专利范围第13或14项所述之制备方法,其 步骤(a)特点是使用帕克利汰素(paclitaxel)与一种天 然血浆成分,如血清白蛋白、免疫球蛋白、醣蛋白 、干扰素和/或介白素,或是该天然血浆成分之重 组物。 20.如申请专利范围第13或14项所述之一种制备方法 ,其中在步骤(a)中之该活性物质系选自下列所组成 之群组中:恩佛特瑞辛B(amphotericin B)、喜树硷( camptothecin)、卡班介平(carbamazepine)、环孢霉素A、 普罗普佛(propofol)及化学式(I)之汰素若(taxonoid) 其中 R1代表三级氧化羰酸丁胺或苯甲醯胺; R2表示氢或乙醯基。 21.如申请专利范围第13或14项所述之一种制备方法 ,其中在步骤(b)中所选用之控制聚集状态下之血浆 蛋白质部份(B)系选自由天然血清白蛋白、免疫球 蛋白、醣蛋白、干扰素及/或介白素,或天然血清 白蛋白、免疫球蛋白、醣蛋白、干扰素及/或介白 素之重组物所组成之群组中。 22.一种均质化、固态、水溶性药学产物,其系包含 : 至少一种选自下列群组之活性物质(A):恩佛特瑞辛 B(amphotericin B)、喜树硷(camptothecin)、卡班介平( carbamazepine)、环孢霉素A和普罗普佛(propofol);及 至少一种选自以下群组中之血浆蛋白质部分(B):人 类血清白蛋白、免疫球蛋白、醣蛋白、干扰素和/ 或介白素,或其他天然或重组之人类血浆蛋白质部 份;且 其中该活性物质(A)与该血浆蛋白质部份(B)之莫耳 比例介于1:0.05至1:100之间。 23.如申请专利范围第22项所述之一种均质化、固 态、水溶性药学产物,其其中该活性物质(A)与该血 浆蛋白质部份(B)之莫耳比例介于1:0.1至1:50之间。 24.如申请专利范围第22项所述之一种均质化、固 态、水溶性药学产物,其系包含具化学式(I)之汰素 若(taxonoide)之活性物质(A)及一血浆蛋白质部分(B) 其中 R1表示三级氧化羰酸丁胺或苯甲醯胺; R2表示氢或乙醯基。 25.如申请专利范围第22项所述之一种均质化、固 态、水溶性药学产物,其系包含帕克利汰素( paclitaxel)作为其活性物质(A),及一选自人类血清白 蛋白、重组人类血浆白蛋白和/或-球蛋白之一 血浆蛋白质部分(B)。 26.如申请专利范围第22项所述之一种均质化、固 态、水溶性药学产物,其系包含恩佛特瑞辛B( amphotericin B)作为其活性物质(A),及一选自人类血清 白蛋白、重组人类血浆白蛋白和/或-球蛋白一 血浆蛋白质部分(B)。 27.如申请专利范围第22项所述之一种均质化、固 态、水溶性药学产物,其系包含喜树硷(camptothecin) 作为其活性物质(A),及一选自人类血清白蛋白、重 组人类血浆白蛋白和/或-球蛋白之一血浆蛋白 质部分(B)。 28.如申请专利范围第22项所述之一种均质化、固 态、水溶性药学产物,其系包含卡班介平( carbamazepin)作为其活性物质(A),及一选自人类血清 白蛋白、重组人类血浆白蛋白和/或-球蛋白之 一血浆蛋白质部分(B)。 29.如申请专利范围第22项所述之一种均质化、固 态、水溶性药学产物,其系包含环孢霉素A作为其 活性物质(A),及一选自与人类血清白蛋白、重组人 类血浆白蛋白和/或-球蛋白之一血浆蛋白质部 分(B)。 30.如申请专利范围第22项所述之一种均质化、固 态、水溶性药学产物,其系包含普罗普佛(propofol) 作为其活性物质(A),及一选自人类血清白蛋白、重 组人类血浆白蛋白和/或-球蛋白之一血浆蛋白 质部分(B)。 31.如申请专利范围第1-3项所述之药学组合物,其系 以如下之有效剂量被施用至人类或兽类身上,其剂 量范围分别如下列(以活性物质计算):帕克利汰素( paclitaxel)/白蛋白70-280毫克;普罗普佛(propofol)/白蛋 白6-10毫克/公斤/小时;喜树硷(camptothecin)/白蛋白、 介芙伯罗季(gemfibrozil)/白蛋白、环孢霉素A/白蛋白 3-5毫克/公斤/天;恩佛特瑞辛B(amphotericin B)/白蛋白 最高1.5毫克/公斤/天,含有重组蛋白之化合物之剂 量与上同。 图式简单说明: 第1图:被保护之汰素若化学式。 第2图至第5图显示由本发明中之溶液与含有效成 分标准品所测量出之有效成分比较。 第2图:恩佛特瑞辛B(amphotericin B) 第2A图显示标准品之质量光谱;第2B图显示回溶样 本之曲线;第2C图显示恩佛特瑞辛B之断裂; 第3图:卡班季平(carbamazepin) 第3A图显示标准品之质量光谱;第3B图显示回溶样 本之曲线;第3C图显示卡班季平(carbamazepin)之断裂 情形。 第4图:环孢霉素A(cyclosporine A) 第4A图显示标准品之质量光谱;第4B图显示回溶样 本之曲线;第4C图显示环孢霉素A之断裂情形。 第5图:普罗普佛(propofol) 第5A图显示标准品之质量光谱;第5B图显示回溶样 本之曲线;第5C图显示普罗普佛之断裂情形。 第6图:帕克利汰素(paclitaxel) 第6A图显示标准品之质量光谱;第6B图显示回溶样 本支曲线;第6C图显示帕克利汰素(paclitaxel)之断裂 情形。 帕克利汰素(paclitaxel)之浓度变化(0.08% HSA,10%酒精,0 .002毫克/毫升帕克利汰素(paclitaxel))如第7图所示, 而白蛋白之浓度变化(0.0004-16.0 % HSA,20%酒精,0.2毫 克/毫升帕克利汰素(paclitaxel))如第8图所示;帕克利 汰素(paclitaxel)与HSA在酸硷値4.0至8.5间之结合变化( 0.8% HSA,10%酒精,0.1-2.0毫克/毫升),如第9图所示。 |
