制备光学活性的2－[6－(羟甲基)－1,3－二噁烷－4－基]乙酸衍生物的方法

摘要

本发明提供一种不使用任何特殊设备(如超低温反应所需的设备)而由廉价的原料制备可用作药物中间体的光学活性的2-〔6-羟甲基-1，3-二噁烷-4-基〕乙酸衍生物的方法，该方法包括：将乙酸衍生物与通过使碱或0价的金属作用于乙酸酯衍生物而制得的烯醇化物在不低于-30℃反应，得到羟基酮基己酸衍生物；用微生物菌株使所得化合物还原，得到二羟基乙酸衍生物；在酸催化剂的存在下用缩醛化试剂处理所得化合物，得到卤甲基二噁烷基乙酸衍生物；将所得化合物与酰氧化试剂反应，得到酰氧基甲基二噁烷基乙酸衍生物；在碱的存在下对所得化合物进行溶剂解。

主权项

1.制备下列通式(I)的化合物的方法：式中，R¹表示氢、1-12个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基或7-12个碳原子的芳烷基，R⁴和R⁵各独立地表示氢、1-12个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基或7-12个碳原子的芳烷基，R⁴和R⁵可互相结合，形成环；该方法包含以下步骤：(1)(a)将通过使含镁的碱作用于下列通式(II)的乙酸酯衍生物而制得的烯醇化物与下列通式(III)的化合物在不低于-30℃反应，或(b)通过用含镁的碱对通式(III)的化合物进行处理并将所得到的化合物在不低于-30℃的温度下与通过使碱或0价的金属作用于下列通式(II)的乙酸酯衍生物而制得的烯醇化物反应，得到下列通式(IV)的化合物：                        X²CH₂CO₂R¹                            (II)式中，R¹表示氢、1-12个碳原子的烷基，6-12个碳原子的芳基或7-12个碳原子的芳烷基，X²表示氢或卤原子；式中，R²表示1-12个碳原子的烷基，6-12个碳原子的芳基或7-12个碳原子的芳烷基，X¹表示卤原子；式中，R¹和X¹的定义同上；上述(a)和(b)中的含镁的碱为格氏试剂、氨基镁、或碱与镁化合物的混合物；上述(b)中作用于通式(II)的乙酸酯衍生物的碱为选自氨基锂类化合物、氨基镁类化合物、氨基钠类化合物、氨基钾类化合物、烷基锂化合物、格氏试剂、金属烷氧化物、金属氢化物中的至少一种；0价金属为选自锌、镁和锡中的至少一种；(2)用微生物菌株使式(IV)化合物还原，得到下列通式(V)的化合物：式中，R¹和X¹的定义同上；所述微生物菌株下列微生物属的微生物：Hormoascus、念珠菌属、隐球菌属、德巴利氏酵母属、地霉属、Kuraishia、汉逊氏酵母属、克鲁维酵母属、毕赤氏酵母属、Yamadazyma、红酵母属、酵母菌属、裂芽酵母孢子菌属、接合酵母属、短杆菌属、棒状杆菌属和红球菌属；(3)在酸催化剂的存在下用缩醛化试剂处理式(V)化合物，得到下列通式(VI)的化合物：式中，R¹和X¹的定义同上，R⁴和R⁵各独立地表示氢、1-12个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基或7-12个碳原子的芳烷基，R⁴和R⁵可互相结合，形成环；(4)用酰氧化试剂将式(VI)化合物酰氧化，得到下列通式(VII)的化合物：式中，R¹、R⁴和R⁵的定义同上，R³表示氢、1-12个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-12个碳原子的芳烷基；(5)在碱的存在下对式(VII)化合物进行溶剂解。