降糖药物那格列奈合成工艺改进

摘要

本发明公开了一种糖尿病治疗药物那格列奈合成的新工艺，主要是对关键步骤反式－4－异丙基环己甲酰氯与D－苯丙酸缩合的反应条件进行了重大改进，是适合工业生产；发明了二甲基甲酰胺－水的均相体系；以廉价的钯－碳代替氧化铂作为氢化还原反应的催化剂，由对一异丙基苯甲酸制备4－异丙基环己甲酸；以4－异丙基－环己甲酸顺反式异构体的混合物在氢氧化钾作用下进行构型转化，直接制备反式－4－异丙基环己甲酸，省去了保护和脱保护，同时革除氢化钠。该方法生产简便、降低成本、适合工业生产。

主权项

1、一种制备糖尿病治疗药物那格列奈的方法，由下列步骤组成：a、由对-异丙基甲苯为起始原料经醋酸钴催化氧化得对-异丙基苯甲酸(II)b、对-异丙基苯甲酸经加压催化氢化生成4-异丙基环丙基环己甲酸(III)；c、4-异丙基环己甲酸在碱性条件下，隋性气体保护，加热反应构型转化为反式4-异丙基环己甲酸(IV)；d、反式4-异丙基环己甲酸与酰氯化试剂反应得反式4-异丙基环己甲酰氯(V)e、反式中-异丙基环己甲酰氯与D-苯丙氨酸在均相系统中进行反应得目标产物那格列奈。