吡唑衍生物和它们作为蛋白激酶抑制剂的用途

摘要

本发明提供式(1)的化合物和它们的药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³和R⁴如定义。式(1)的化合物表明具有抑制cdk2和GSK－3的活性。还包括式(1)的化合物的药物组合物和方法，用于治疗和预防包括以下的疾病和病症：异常细胞生长如癌和神经变性疾病和病症以及受多巴胺神经递质影响的疾病和病症。还描述包括式(1)的化合物的药物组合物和方法，用于治疗男性生育力和精子活力；糖耐量减低；代谢综合征或综合征X；多囊卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄相关的体能下降；急性少肌症，例如与烧伤、卧床休息、肢固定或主要胸、腹和/或整形外科有关的肌萎缩和/或恶病质；脓毒病；脱发、头发稀少和秃头；和免疫缺陷。

主权项

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐其中R¹为直链或支链(C₁-C₈)烷基、直链或支链(C₂-C₈)链烯基、直链或支链(C₂-C₈)炔基、(C₃-C₈)环烷基、(C₄-C₈)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C₅-C₁₁)双环烷基、(C₇-C₁₁)双环链烯基或(5-11元)杂双环烷基，且其中R¹任选被1-6个独立地选自以下的取代基R⁵取代：F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF₃、-NR⁷R⁸、-NR⁷C(＝O)R⁸、-NR⁷C(＝O)OR⁸、-NR⁷C(＝O)NR⁸R⁹、-NR⁷S(＝O)₂R⁸、-NR⁷S(＝O)₂NR⁸R⁹、-OR⁷、-OC(＝O)R⁷、OC(＝O)OR⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)R⁷、-C(＝O)NR⁷R⁸、-OC(＝O)NR⁷R⁸、-OC(＝O)SR⁷、-SR⁷、S(＝O)R⁷、-S(＝O)₂R⁷、-S(＝O)₂NR⁷R⁸和R⁷；R²为H、F、-CH₃、-CN或-C(＝O)OR⁷；R³为-C(＝O)NR⁹-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(CR¹⁰R¹¹)_n-或-(CR¹⁰R¹¹)_n-；R⁴为直链或支链(C₁-C₈)烷基、直链或支链(C₂-C₈)链烯基、直链或支链(C₂-C₈炔基)、(C₃-C₈)环烷基、(C₄-C₈)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C₅-C₁₁)双环烷基、(C₇-C₁₁)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C₆-C₁₄)芳基或(5-14元)杂芳基；且其中R⁴任选被1-3个独立地选自以下的取代基R⁶取代：F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF₃、-NR⁷R⁸、-NR⁷C(＝O)R⁸、-NR⁷C(＝O)OR⁸、-NR⁷C(＝O)NR⁸R⁹、-NR⁷S(＝O)₂R⁸、NR⁷S(＝O)₂NR⁸R⁹、-OR⁷、-OC(＝O)R⁷、-OC(＝O)OR⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)R⁷、-C(＝O)NR⁷R⁸、OC(＝O)NR⁷R⁸、-OC(＝O)SR⁷、-SR⁷、-S(＝O)R⁷、-S(＝O)₂R⁷、-S(＝O)₂NR⁷R⁸或R⁷；各个R⁷、R⁸和R⁹独立地选自H、直链或支链(C₁-C₈)烷基、直链或支链(C₂-C₈)链烯基、直链或支链(C₂-C₈炔基)、(C₃-C₈)环烷基、(C₄-C₈)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C₅-C₁₁)双环烷基、(C₇-C₁₁)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C₆-C₁₄)芳基和(5-14元)杂芳基，其中R⁷、R⁸和R⁹各自独立地任选被1-6个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、-NO₂、-CN、-CF₃、-NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰C(＝O)R¹¹、-NR¹⁰C(＝O)OR¹¹、-NR¹⁰C(＝O)NR¹¹R¹²、-NR¹⁰S(＝O)₂R¹¹、-N¹⁰S(＝O)₂NR¹¹R¹²、-OR¹⁰、-OC(＝O)R¹⁰、-OC(＝O)OR¹⁰、-OC(＝O)NR¹⁰R¹¹、-OC(＝O)SR¹⁰、-SR¹⁰、-S(＝O)R¹⁰、-S(＝O)₂R¹⁰、-S(＝O)₂NR¹⁰R¹¹、-C(＝O)R¹⁰、-C(＝O)OR¹⁰、-C(＝O)NR¹⁰R¹¹和R¹⁰；或者，当R⁷和R⁸如在NR⁷R⁸中的情况时，它们实际上可以任选连接以与其连接的NR⁷R⁸的氮形成3-7个环原子的杂环烷基部分，所述的杂环烷基部分任选还包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子；各R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地选自H、直链或支链(C₁-C₈)烷基、直链或支链(C₂-C₈)链烯基、直链或支链(C₂-C₈炔基)、(C₃-C₈)环烷基、(C₄-C₈)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C₅-C₁₁)双环烷基、(C₇-C₁₁)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C₆-C₁₄)芳基和(5-14元)杂芳基，其中R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立地任选被1-6个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、NO₂、-CN、-CF₃、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(＝O)R¹⁴、-NR¹³C(＝O)OR¹⁴、-NR¹³C(＝O)NR¹⁴R¹⁵、-NR¹³S(＝O)₂R¹⁴、-NR¹³S(＝O)₂NR¹⁴R¹⁵、-OR¹³、-OC(＝O)R¹³、-OC(＝O)OR¹³、-OC(＝O)NR¹³R¹⁴、-OC(＝O)SR¹³、-SR¹³、-S(＝O)R¹³、-S(＝O)₂R¹³、-S(＝O)₂NR¹³R¹⁴、-C(＝O)R¹³、-C(＝O)OR¹³、-C(＝O)NR¹³R¹⁴和R¹³；各R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立地选自H、直链或支链(C₁-C₈)烷基、直链或支链(C₂-C₈)链烯基、直链或支链(C₂-C₈炔基)、(C₃-C₈)环烷基、(C₄-C₈)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C₅-C₁₁)双环烷基、(C₇-C₁₁)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C₆-C₁₄)芳基和(5-14元)杂芳基，其中R¹³、R¹⁴和R¹⁵各自独立地任选被1-6个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、NO₂、-CN、-CF₃、-NR¹⁶R¹⁷、-NR¹⁶C(＝O)R¹⁷、-NR¹⁶C(＝O)OR¹⁷、-NR¹⁶C＝O)NR¹⁷R¹⁸、-NR¹⁶S(＝O)₂R¹⁷、-NR¹⁶S(＝O)₂NR¹⁷R¹⁸、-OR¹⁶、-OC(＝O)R¹⁶、-OC(＝O)OR¹⁶、-OC(＝O)NR¹⁶R¹⁷、-OC(＝O)SR¹⁶、-SR¹⁶、-S(＝O)R¹⁶、-S(＝O)₂R¹⁶、-S(＝O)₂NR¹⁶R¹⁷、-C(＝O)R¹⁶、-C(＝O)OR¹⁶、-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷和R¹⁶，各各R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地选自H、直链或支链(C₁-C₈)烷基、直链或支链(C₂-C₈)链烯基、直链或支链(C₂-C₈炔基)、(C₃-C₈)环烷基、(C₄-C₈)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C₅-C₁₁)双环烷基、(C₇-C₁₁)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C₆-C₁₄)芳基和(5-14元)杂芳基；n为0、1、2或3；其中对于n的每一次迭代，-C(＝O)(CR¹⁰R¹¹)-和-(CR¹⁰R¹¹)-中的R¹⁰和R¹¹如上述独立地定义。