用作PDE4同工酶的抑制剂的烟酰胺联芳基衍生物

摘要

在通过嗜曙红细胞的激活和脱粒调节的疾病，尤其是哮喘、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病的治疗中用作PDE4抑制剂的化合物是下式(I)化合物，其中j是0或1，条件是j是0时，n必须是2；k是0或1；m是0，1，或2；n是1或2；W¹是－O－；或－S(＝O)_t－，其中t是0，1，或2；或－N(R³)－；W²是－O－CR^AR^B－或不存在；Y是C(R¹_a)－或－[N→(O)_k]－，其中k是0或1；R^A和R^B是－H；－F；－CF₃；－(C₁－C₄)烷基；－(C₃－C₇)环烷基；苯基；或被O－3个取代基R¹⁰取代的苄基；或R^A和R^B一起，但只在其中m是1的情况中，形成螺部分；R^C和R^D具有与R^A和R^B相同的含义，除了它们之一必须是－H之外，R¹和R²是－H；－F；－C1；－CN；－NO₂；－(C₁－C₄)烷基；－(C₂－C₄)链炔基；氟化－(C₁－C₃)烷基；－OR¹⁶；和－C(＝O)NR²²_aR²²_b；R³是－H；－(C₁－C₃)烷基；苯基；苄基；或－OR¹⁶；R⁴，R⁵和R⁶除了其他含义以外可以一起形成，例如式(II)；Q1，Q2和Z如说明书中定义。

主权项

1.式(1.0.0)的化合物：-其中--g是0或1；-j是0或1；条件是j是0时，n必须为2；-k是0或1-m是0，1，或2；-n是1或2；-W¹是-O-；或-S(＝O)_t-，其中t是0，1，或2；或-N(R³)-，其中R³具有如同下面定义的含义；-W²是-O-；-S(＝O)_t-，其中t是0，1，或2；-N(R³)-，其中R³具有如同下面定义的含义，或CR²⁹R³⁰-；                       -其中---R²⁹和R³⁰各自独立地选自-H；-F；-CF₃；-(C₁-C₃)烷基；-(C₃-C₆)环烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述的烷基，环烷基，苯基，苄基，和吡啶基部分各自独立地被0-3个取代基R¹⁰取代，其中R¹⁰具有如同下面定义的含义；-Y是C(R¹_a)-，其中R¹_a具有如同下面定义的含义；或-[N→(O)_k]-其中k是0或1；                       -其中---R¹_a选自-H；-F；-Cl；-CN；-NO₂；-(C₁-C₄)烷基；-(C₂-C₄)链炔基；氟化-(C₁-C₃)烷基；氟化-(C₁-C₃)烷氧基；-OR¹⁶；和-C(＝O)NR²²_aR²²_b；                       -其中---R²²_a和R²²_b各自独立地-H；-CH₃；-CH₂CH₃；-CH₂CH₂CH₃；-CH₂(CH₃)₂；-CH₂CH₂CH₂CH₃；-CH(CH₃)CH₂CH₃；-CH₂CH(CH₃)₂；-C(CH₃)₃；环丙基；环丁基；或环戊基；-R^A和R^B各自是一个独立地选自-H；-F；-CF₃；-(C₁-C₄)烷基；-(C₃-C₇)环烷基；苯基；和苄基；其中所述的环烷基，苯基，和苄基部分各自独立地被0-3个取代基R¹⁰取代；                       -其中---R¹⁰选自苯基；吡啶基；-F；-Cl；-CF₃；氧代(＝O)；-OR¹⁶；-NO₂；-CN；-C(＝O)OR¹⁶；-O-C(＝O)R¹⁶；-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-O-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶C(＝O)R¹⁷；-NR¹⁶C(＝O)OR¹⁷；-NR¹⁶S(＝O)₂R¹⁷；和-S(＝O)₂NR¹⁶R¹⁷；其中所述的苯基或吡啶基被0-3个R¹¹取代；                       -其中----R¹¹是F；-Cl；-CF₃；-CN；-NO₂；-OH；-(C₁-C₃)烷氧基；-(C₁-C₃)烷基；或-NR¹⁶R¹⁷；和----R¹⁶和R¹⁷各自独立地选自-H；-(C₁-C₄)烷基；-(C₂-C₄)链烯基；-(C₃-C₆)环烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述的烷基，链烯基，环烷基，苯基，苄基，或吡啶基被0-3个选自-F，-Cl，-CF₃，-CN，和-(C₁-C₃)烷基取代基取代；或-R^A和R^B一起，但仅仅在其中m是1的情况中，形成式(1.2.0)的螺部分：-其中---r和s独立地是0-4，条件是r+s之和至少是1但不超过5；和--x^A选自-CH₂-，-CH(R¹¹)-，或-C(R¹¹)₂-，其中各个R¹¹彼此独立地选择并且各自具有上述含义；-NR¹⁵-，其中R¹⁵具有如同下面定义的含义；-O-；和-S(＝O)_t-，其中t是0，1，或2；和部分式(1.2.0)的所述螺部分是在其任意一个或多个碳原子上，除了定义的X^A外，被0-3个取代基R¹⁴取代，其中R¹⁴具有如同下面定义的含义；其氮原子被0或1个取代基R¹⁵取代，其中R¹⁵具有如同下面定义的含义；和其硫原子被0或2个碳原子取代；-R^C和R^D具有如上定义R^A和R^B的相同含义，除了它们之一必须是-H之外，并且它们和R^A和R^B各自独立地选择；-R¹和R²可以单独或一起存在于包括如下定义的部分Q²的含义的任意一个或多个环上；和R¹和R²各自独立地选自-H；-F；-Cl；-CN；-NO₂；-(C₁-C₄)烷基；-(C₂-C₄)链炔基；氟化-(C₁-C₃)烷基；-OR¹⁶；和-C(＝O)NR²²_aR²²_b；其中R¹⁶，R²²_a，和R²²_b具有如上定义的相同含义；-R³是-H；-(C₁-C₃)烷基；苯基；苄基；或-OR¹⁶，其中R¹⁶具有如上定义的相同含义；-R⁴，R⁵和R⁶可以单独或一起存在于包括如下定义的部分Q¹的含义的任意一个或多个环上；和R⁴，R⁵和R⁶各自独立地选自下列的基团：-(a)-H；-F；-Cl；-(C₂-C₄)链炔基；-R¹⁶；-OR¹⁶；-S(＝O)_pR¹⁶；-C(＝O)R¹⁶；-C(＝O)OR¹⁶；-OC(＝O)R¹⁶；-CN；-NO₂；-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-OC(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-NR²²_aC(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-NR²²_aC(＝NR¹²)NR¹⁶R¹⁷；-NR²²_aC(＝NCN)NR¹⁶R¹⁷；-NR²²_aC(＝N-NO₂)NR¹⁶R¹⁷；-C(＝NR²²_a)NR¹⁶R¹⁷；-CH₂C(＝NR²²_a)NR¹⁶R¹⁷；-OC(＝NR²²_a)NR¹⁶R¹⁷；-OC(＝N-NO₂)NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶R¹⁷；-CH₂NR¹⁶R¹⁷；-NR²²_aC(＝O)R¹⁶；-NR²²_aC(＝O)OR¹⁶；＝NOR¹⁶；-NR²²_aS(＝O)_pR¹⁷-S(＝O)_pNR¹⁶R¹⁷；和-CH₂C(＝NR²²_a)NR¹⁶R¹⁷；                           -其中---p是0，1，或2；和R²²_a，R¹⁶，和R¹⁷具有如上定义的相同含义；-(b)-(C₁-C₄)烷基；和-(C₁-C₄)烷氧基，在该情况中其中R⁴，R⁵，或R⁶中的一个或多个具有上文(a)下-OR¹⁶的含义和R¹⁶定义为-(C₁-C₄)烷基；其中所述的烷基和烷氧基各自独立地被0-3个取代基F或Cl；或0或1取代基(C₁-C₂)烷氧基羰基-；(C₁-C₂)烷基羰基-；或(C₁-C₂)烷基羰氧基-取代；和-(c)芳基或杂环基部分，选自苯基；苄基；呋喃基；四氢呋喃基；氧杂环丁烷基；噻吩基；四氢噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基；噁唑烷基；异噁唑基；异噁唑烷基；噻唑基；噻唑烷基；异噻唑基；异噻唑烷基；吡唑基；吡唑烷基；噁二唑基；噻二唑基；咪唑基；咪唑烷基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；哒嗪基；哌啶基；哌嗪基；三唑基；三嗪基；四唑基；吡喃基；氮杂环丁烷基；吗啉基，对噻嗪基；吲哚基；吲哚啉基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；2-H-色烯基；苯并二氢吡喃基；苯并噻吩基；1-H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；喹啉基；异喹啉基；2，3-二氮杂萘基；喹唑啉基；喹喔啉基；和嘌呤基；其中所述的芳基和杂环基部分各自独立地被0-2个取代基R¹⁴取代                         -其中---R¹⁴是选自-(C₁-C₄)烷基；-(C₃-C₇)环烷基；苯基；苄基；吡啶基；和喹啉基；其中所述的烷基，环烷基，苯基，苄基，吡啶基，或喹啉基被0，1，或2个取代基-F，-Cl，-CH₃，-OR¹⁶，-NO₂，-CN，或-NR¹⁶R¹⁷取代；和所述的R¹⁴进一步选自-F；-Cl；-CF₃；氧代(＝O)；-OR¹⁶；-NO₂；-CN；-C(＝O)OR¹⁶；-O-C(＝O)R¹⁶；-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-O-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶C(＝O)R¹⁷；-NR¹⁶C(＝O)OR¹⁷；-NR¹⁶S(＝O)₂R¹⁷；或-S(＝O)₂NR¹⁶R¹⁷；其中R¹⁶和R¹⁷具有如上定义的相同含义；                         -和其中----R¹⁵独立地选自-H；-NR¹⁶R¹⁷；-C(＝O)R¹⁶；-OR¹⁶；-(C₁-C₄)烷基-OR¹⁶；-C(＝O)OR¹⁶；-(C₁-C₂)烷基-C(＝O)OR¹⁶；-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-(C₁-C₄)烷基；-(C₂-C₄)链烯基；-(CH₂)_u-(C₃-C₇)环烷基其中u是0，1或2；苯基；苄基；吡啶基；和喹啉基；其中所述的烷基，链烯基，烷氧基，环烷基，苯基，苄基，吡啶基或喹啉基被0-3个取代基R¹²取代；其中R¹⁶和R¹⁷具有如上定义的相同含义；和                         -其中-----R¹²独立地选自-F；-Cl；-CO₂R¹⁸；-OR¹⁶；-CN；-C(＝O)NR¹⁸R¹⁹；-NR¹⁸R¹⁹；-NR¹⁸C(＝O)R¹⁹；-NR¹⁸C(＝O)OR¹⁹；-NR¹⁸S(＝O)_p¹⁹；-S(＝O)_pNR¹⁸R¹⁹，其中p是1或2；-(C₁-C₄)烷基；和-(C₁-C₄)烷氧基，在该情况中R¹²具有上面OR¹⁶的含义和R¹⁶定义为-(C₁-C₄)烷基；其中所述的烷基和烷氧基各自独立地被0-3个独立地选自-F；-Cl；-(C₁-C₂)烷氧基羰基；-(C₁-C₂)烷基羰基；和-(C₁-C₂)烷基羰氧基的取代基取代；其中R¹⁶具有如上定义的相同含义；和                         -其中------R¹⁸和R¹⁹独立地选自-H；-(C₁-C₄)烷基；和苯基；其中所述的烷基或苯基被0-3-F；或-Cl取代；或在该情况中中Q¹是苯基-(d)R⁵和R⁶一起构成选自部分式(1.3.1)至(1.3.15)的部分：-其中---R²⁰和R²¹各自独立地选自-H；-F；-Cl；-CH₃；-CH₂F；-CHF₂；-CF₃；-OCH₃；和-OCF₃；--R²³和R²⁴各自独立地是-H；-CH₃；-OCH₃；-CH₂CH₃；-OCH₂CH₃；-CH₂CH₂CH₃；-CH₂(CH₃)₂；-CH₂CH₂CH₂CH₃；-CH(CH₃)CH₂CH₃；-CH₂CH(CH₃)₂；-C(CH₃)₃；或不存在，在该情况中虚线----代表双键；-Q¹是包括饱和或不饱和碳环系的部分，它是3-至7-员单环，或它是7-至12-员稠合多员环；条件是Q¹不是下面定义的Q²的不连续或受限制的联芳基部分；和其中选择性地所述碳环系的一个碳原子可以被选自N，O，和S的杂原子代替；其中选择性地其第二碳原子，和进一步选择性地其第三碳原子可以被N替代；                         -其中-所述的定义Q¹的部分在其任何一个或多个环上被R⁴，R⁵和R⁶取代，其具有如上定义的相同含义；-Q²是由饱和或不饱和碳环系组成的不连续或受限制的联芳基部分，它是3-至7-员单环，或它是7-至12-员稠合多员环；其中选择性地所述碳环系的一个碳原子可以被选自N，O，和S的杂原子代替；其中选择性地其第二碳原子，和进一步选择性地其第三碳原子可以被N代替；-Z是独立选自下列的基团：-(a)部分式(1.1.1)至(1.1.15)：-其中-其中R¹⁶和R¹⁷具有如上定义的相同含义；和R⁹具有如同下面定义的含义；--“*”表示各部分式(1.1.1)至(1.1.15)与式(1.0.0)的其余部分的连接点；--q是1，2，或3，条件是其中q是2或3时，R⁹在至少一种情况中，或两种情况中分别具有H的含义；--v0或1；--W³是-O-；-N(R⁹)-，其中R⁹具有如同下面定义的含义；或-OC(＝O)-；--R⁷_A是独立地选自下列的基团：--(1)-H；--(2)-(C₁-C₆)烷基；-(C₂-C₆)链烯基；或-(C₂-C₆)链炔基；其中所述的烷基，链烯基或链炔基被0-3个取代基R¹⁰取代，其中R¹⁰具有如上定义的相同含义；--(3)-(CH₂)_u-(C₃-C₇)环烷基，其中u是0，1或2；和其中所述的(C₃-C₇)环烷基被0-3个取代基R¹⁰取代，其中R¹⁰具有如上定义的相同含义；和--(4)苯基或苄基，其中所述的苯基或苄基独立地被0-3个取代基R¹⁰取代，其中R¹⁰具有如上定义的相同含义；--R⁷_B是独立地选自下列的基团：--(1)四唑-5-基；1，2，4-三唑-3-基；1，2，4-三唑-3-酮-5-基；1，2，3-三唑-5-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；咪唑烷-2-酮-4-基；1，3，4-噁二唑基；1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基；1，2，4-噁二唑-5-基；1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；吗啉基；对噻嗪基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；吡咯基；吡唑基；琥珀酰亚氨基；戊二酰亚胺基；吡咯烷酮基；2-哌啶酮基；2-吡啶酮基；4-吡啶酮基；哒嗪-3-酮基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；和--(2)吲哚基；吲哚啉基；异吲哚啉基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；1，3-二氢异苯并呋喃基；2H-1-苯并吡喃基；2-H-色烯基；苯并二氢吡喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；苯并三嗪基；2，3-二氮杂萘基；1，8-萘啶基；喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d]嘧啶基；嘧啶并[4，5-d]嘧啶基；咪唑并[1，2-a]吡啶基；吡啶并吡啶基；喋啶基；和1H-嘌呤基；                         -其中-上面(1)或(2)所述的任何基团选择性地在(i)其任意一个或多个碳原子选择性地被取代基R¹⁴取代，其中R¹⁴具有如上定义的相同含义；(ii)其上任何一个或多个不是该部分的连接点的氮原子，选择性地被取代基R¹⁵取代，其中R¹⁵具有如上定义的相同含义，和其所有互变异构形式；和(iii)其任意不是该部分的连接点的硫原子上被0，1，或2氧原子取代；--R⁹选自-H；-(C₁-C₄)烷基；-(C₃-C₇)环烷基；苯基；苄基；吡啶基；-C(＝O)OR¹⁶；-C(＝O)R¹⁶；-OR¹⁶；-(C₁-C₂)烷基-OR¹⁶；和-(C₁-C₂)烷基-C(＝O)OR¹⁶；其中R¹⁶具有如上定义的相同含义；--R⁷_C独立地选自如上定义的R⁷_A的含义和R⁷_B的含义；                         -和其中---包括饱和或不饱和的，4-8员单环，或5-10员稠合或打开的二环，含有氮杂原子的碳环环系，如部分式(1.1.15)所示；其中选择性地所述碳环环系的1-3个碳原子可以独立地被氮杂原子替代；或选择性地其1个碳原子可以被氧杂原子或被硫杂原子替代；或选择性地其2个碳原子可以独立地被氮杂原子和氧杂原子，或被氮杂原子和硫杂原子替代；                         -其中-上面所述的部分式(1.1.15)的任何部分选择性地(1)其任意一个或多个碳原子，被取代基R¹⁴取代，其中R¹⁴具有如上定义的相同含义；(2)其任何一个或多个氮原子被取代基R¹⁵取代，其中R¹⁵具有如上定义的相同含义，和所有互变异构体，和选择性地其N-氧化物形式；或(3)其任意硫原子被0，1，或2氧原子取代；和Z进一步选自-(b)一个基团，包括选自-O-P(＝O)(OH)₂(磷酸)；-PH(＝O)OH(次磷酸)；-P(＝O)(OH)₂(膦酸)；-[P(＝O)(OH)-O(C₁-C₄)烷基](烷基膦酰基)；-P(＝O)(OH)-O(C₁-C₄)烷基)(烷基次膦基)；-P(＝O)(OH)NH₂(磷酰氨基)；-P(＝O)(OH)NH(C₁-C₄)烷基和-P(＝O)(OH)NHR²⁵(取代的磷酰氨基)；-O-S(＝O)₂OH(硫酸)；-S(＝O)₂OH(磺酸)；-S(＝O)₂NHR²⁶或-NHS(＝O)₂R²⁶(亚磺酰氨基)，其中R²⁶是CH₃，CF₃，或邻甲苯基；和酰基磺酰氨基，选自-C(＝O)NHS(＝O)₂R²⁵；-C(＝O)NHS(＝O)₂NH₂；-C(＝O)NHS(＝O)₂(C₁-C₄)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)NH(C₁-C₄)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)₂N[(C₁-C₄)烷基]₂；-S(＝O)₂NHC(＝O)(C₁-C₄)烷基；-S(＝O)₂NHC(＝C)NH₂；-S(＝O)₂NHC(＝O)NH(C₁-C₄)烷基；-S(＝O)₂NHC(＝O)N[(C₁-C₄))烷基]₂；-S(＝O)₂NHC(＝O)R²⁵；-S(＝O)₂NHCN；-S(＝O)₂NHC(＝S)NH₂；-S(＝O)₂NHC(＝S)NH(C₁-C₄)烷基；-S(＝O)₂NHC(＝S)N[(C₁-C₄)烷基]₂；和-S(＝O)₂NHS(＝O)₂R²⁵的基团；                         -其中---R²⁵是-H；-(C₁-C₄)烷基；苯基；或-OR¹⁸，其中R¹⁸具有如上定义的相同含义；或其药学可接受盐。