用作甲状腺受体配体的草氨酸及衍生物

摘要

本发明提供了式(I)的新化合物及其前药、几何和旋光异构体以及所述化合物、前药和异构体的可药用盐，其中R¹－R⁸和W如文中所定义。本发明还提供了含有所述化合物、其前药、异构体或可药用盐的药物组合物，以及用于治疗肥胖、高血脂症、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退和相关病症以及糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、抑郁症和骨质疏松等疾病的方法、药物组合物和药盒。

主权项

1.下式化合物 其前药、其几何或旋光异构体，或所述化合物、所述前药或所述异构体 的可药用盐，其中： R¹、R²和R³彼此独立地是氢、卤素、C_1-6烷基、三氟甲基、-CN、 -OCF₃或-OC_1-6烷基； R⁴是氢、选择性地被1-3个彼此独立地选自基团Z的取代基取代的 C_1-12烷基、C_2-12链烯基、卤素、-CN、芳基、杂芳基、C_3-10环烷基、杂环 烷基、-S(O)₂NR⁹R¹⁰、-C(O)NR⁹R¹⁰、-(C_1-6烷基)-NR⁹R¹⁰、-NR⁹C(O)R¹⁰、 -NR⁹C(O)NR⁹R¹⁰、-NR⁹S(O)₂R¹⁰、-(C_1-6烷基)-OR¹¹、-OR¹¹或-S(O)_aR¹²，条件 是，当R⁵不是氟时，R⁴是-S(O)₂NR⁹R¹⁰、-C(O)NR⁹R¹⁰、-(C_1-6烷基)- NR⁹R¹⁰、-NR⁹C(O)R¹⁰、-NR⁹C(O)NR⁹R¹⁰、-NR⁹S(O)₂R¹⁰、-(C_1-6烷基)-OR¹¹、 -OR¹¹或-S(O)_aR¹²； R⁵是氟、羟基、C_1-4烷氧基或OC(O)R⁹； 或者R⁴和R⁵可以合在一起形成选自-CR⁹＝CR¹⁰-NH-、-N＝CR⁹-NH-、 -CR⁹＝CH-O-和-CR⁹＝CH-S-的杂环B； R⁶是氢、卤素、C_1-4烷基或三氟甲基； R⁷是氢或C_1-6烷基； R⁸是-OR⁹或-NR¹⁹R²⁰； R⁹和R¹⁰在每次出现时彼此独立地是(A)氢；(B)选择性地被一个或 多个彼此独立地选自基团V的取代基取代的C_1-12烷基；(C)C_2-12链烯 基；(D)选择性地被一个或多个取代基取代的C_3-10环烷基，所述取代基 彼此独立地选自C_1-6烷基、C_2-5链炔基、C_3-10环烷基、-CN、-NR¹³R¹⁴、氧 代、-OR¹⁸、-COOR¹⁸或选择性地被X和Y取代的芳基；(E)选择性地被X 和Y取代的芳基；或(F)选择性地被X和Y取代的het； 或者R⁹和R¹⁰可以合在一起形成杂环C，该杂环C还选择性地含有第 二个选自-O-、-NR¹³-和-S-的杂原子基团，并且选择性地被一个或多个 取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自C_1-5烷基、氧代、-NR¹³R¹⁴、 -OR¹⁸、-C(O)₂R¹⁸、-CN、-C(O)R⁹、选择性地被X和Y取代的芳基、选择性 地被X和Y取代的het、C_5-6螺环烷基和碳环B，所述碳环B选自5-、6- 、7-和8-元部分和完全饱和以及不饱和的碳环，包括其中所述的碳环B 与选自5-、6-、7-和8-元部分和完全饱和以及不饱和碳环的碳环C稠 合的各种二环基团； R¹¹是选择性地被一个或多个彼此独立地选自基团V的取代基取代的 C_1-12烷基、C_2-12链烯基、C_3-10环烷基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、 选择性地被X和Y取代的芳基、选择性地被X和Y取代的het、 -C(O)NR⁹R¹⁰或-C(O)R⁹； R¹²是选择性地被一个或多个彼此独立地选自基团V的取代基取代的 C_1-12烷基、C_2-12链烯基、C_3-10环烷基、选择性地被X和Y取代的芳基或选 择性地被X和Y取代的het； R¹³和R¹⁴在每次出现时彼此独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、- (C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基、选择性地被X和Y取代的芳基、选择性地被X 和Y取代的het、-(C_1-4烷基)-选择性地被X和Y取代的芳基、-(C_1-4烷 基)-选择性地被X和Y取代的杂环、-(C_1-4烷基)-羟基、-(C_1-4烷基)-卤 素、-(C_1-4烷基)-多卤素、-(C_1-4烷基)-CONR¹⁵R¹⁶或C_3-10环烷基； R¹⁵和R¹⁶在每次出现时彼此独立地是氢、C_1-6烷基、C_3-10环烷基或选 择性地被X和Y取代的芳基； R¹⁷是氢、C_1-6烷基、-COR⁹或-SO₂R⁹； R¹⁸是氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、-(C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基、选择性地 被X和Y取代的芳基、选择性地被X和Y取代的het、-(C_1-4烷基)-选择 性地被X和Y取代的芳基、-(C_1-4烷基)-选择性地被X和Y取代的杂 环、-(C_1-4烷基)-羟基、-(C_1-4烷基)-卤素、-(C_1-4烷基)-多卤素、-(C_1-4烷基)-CONR¹⁵R¹⁶、-(C_1-4烷基)-(C_1-4烷氧基)或C_3-10环烷基； R¹⁹是氢或C_1-6烷基； R²⁰是氢或C_1-6烷基； W是O、S(O)_d、CH₂或NR⁹； 基团Z是C_2-6链烯基、C_2-6链炔基、卤素、-CF₃、-OCF₃、羟基、氧 代、-CN、芳基、杂芳基、C_3-10环烷基、杂环烷基、-S(O)_aR¹²、 -S(O)₂NR⁹R¹⁰、-C(O)R⁹R¹⁰和-NR⁹R¹⁰； 基团V是卤素、-NR¹³R¹⁴、-OCF₃、-OR⁹、氧代、三氟甲基、-CN、 C_3-10环烷基、选择性地被X和Y取代的芳基和选择性地被X和Y取代的 het； het在每次出现时是杂环D，所述杂环D选自4-、5-、6-、7-和8- 元部分和完全饱和以及不饱和的、含有1至4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的杂环，包括其中所述的杂环D与苯环或杂环E稠合的各 种二环，所述杂环E选自4-、5-、6-、7-和8-元部分和完全饱和及不 饱和的、含有1至4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的杂环； X和Y在每次出现时彼此独立地是(A)氢、(B)卤素、(C)三氟甲 基、(D)-OCF₃、(E)-CN、(F)选择性地被一个或多个彼此独立地选自 卤素、-OCF₃、-CF₃和苯基的取代基取代的C_1-6烷基、(G)C_1-6烷氧基、 (H)选择性地被一个或多个彼此独立地选自卤素、-OCF₃、-CF₃、C_1-4烷 基和C_1-4烷氧基的取代基取代的芳基、(I)-C(O)₂R¹³、(J) -C(O)NR¹³R¹⁴、(K)-C(O)R¹³、(L)-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴和(M)-NR¹³C(O)R¹⁴； 或者当X和Y出现于同一可变基团中时，可以合在一起形成(a) 式-(CH₂)_e-的碳环D或(b)选自-O(CH₂)_fO-、(CH₂)_gNH-和-CH＝CHNH-的杂 环F； a和d彼此独立地是0、1或2； b是3、4、5、6或7； c、f、g、j和k彼此独立地是2、3、4、5或6； e是3、4、5、6或7。