具有作为回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸盐吸收抑制剂活性的新的苯并噻庚因

摘要

提供新的苯并噻庚因、其衍生物和类似物；含有它们的药用组合物；在医疗中，特别是在哺乳动物高脂血疾病例如与动脉粥样硬化症或高胆固醇血症有关的疾病的预防和治疗中使用这些化合物和组合物的方法。

主权项

1.式(I)的化合物： 其中： q为1至4的整数； n为0至2的整数； R¹和R²独立选自H、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷芳基、 芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和 环烷基， 其中烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、二烷氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基任选由一个 或多个选自下列的取代基取代：OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹⁰RWA^-、SR⁹、S⁺R⁹R¹⁰A^-、 P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、CO₂R⁹、CN、卤素、氧代和CONR⁹R¹⁰， 其中烷基、链烯基、炔基、烷芳基、烷氧基、烷氧基烷基、(聚 烷基)芳基和环烷基任选有一个或多个碳被下列基团取代：O、NR⁹、 N⁺R⁹R¹⁰A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、P⁺R⁹R¹⁰A^-或亚苯基， 其中R⁹、R¹⁰和R^w独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、 芳基、酰基、杂环、铵烷基、烷基铵烷基和芳基烷基；或 R¹和R²与它们连接的碳原子一起形成C₃-C₁₀亚环烷基； R³和R⁴独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、酰氧基、芳基、杂 环、OR⁹、NR⁹R¹⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹和SO₃R⁹，其中R⁹和R¹⁰与上述定义 相同；或 R³和R⁴一起形成＝O、＝NOR¹¹、＝S、＝NNR¹¹R¹²、＝NR⁹或＝CR¹¹R¹²， 其中R¹¹和R¹²独立选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷 基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环 烷基、氰基烷基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、CO₂R⁹、CN、 卤素、氧代和CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上述定义，前提为R³和R⁴不能 都为OH、NH₂或SH，或 R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子或碳原子一起形成环； R⁵选自C_7-20烷基、取代的C_1-20烷基、链烯基、炔基、取代芳基、 蒽基、环烷基、含有至少一个磷杂原子的杂环、季杂环、OR⁵¹、SR⁵¹、 S(O)R⁵¹、SO₂R⁵¹和SO₃R⁹， 其中所述R⁵取代的C_1-20烷基和取代的芳基取代基独立包括一个或 多个选自下列的取代基：C_7-20烷基、C_7-20链烯基、C_7-20炔基、聚烷基、 聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳 基、氧代、OR⁵²、NR⁵²R¹⁴、SR⁵²、S(O)R⁵²、SO₂R⁵²、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴R¹⁵、 CO₂R⁵²、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、 P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁵¹R¹¹R¹²A^-，和 其中所述R⁵C_7-20烷基、链烯基、炔基、蒽基、环烷基、杂环、季 杂环和季杂芳基取代基可以进一步由一个或多个独立选自下列的取代 基取代：烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环 烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季杂芳基、卤素、氧代、OR¹³、NR¹³R¹⁴、 SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴R¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、 OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、 P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-，和 R⁶选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环、 OR⁹、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹和SO₃R⁹， 其中所述R⁶烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环 和季杂芳基取代基可以被一个或多个独立选自下列的取代基取代：烷 基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、 芳基烷基、季杂环、季杂芳基、卤素、氧代、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、 S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴R¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、 SO₂NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-， A^-为药学上可接受的阴离子，M为药学上可接受的阳离子， 所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环 烷基和杂环可以进一步被一个或多个选自下列的取代基取代：OR⁷、 NR⁷R⁸、SR⁷、S(O)R⁷、SO₂R⁷、SO₃R⁷、CO₂R⁷、CN、氧代、CONR⁷R⁸、N⁺R⁷R⁸R⁹A^-、 烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、芳基烷基、季杂环、季 杂芳基、P(O)R⁷R⁸、P⁺R⁷R⁸R⁹A^-和P(O)(OR⁷)OR⁸，和 其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、 环烷基和杂环可任选具有一个或多个碳原子被选自下列的取代基取 代：O、NR⁷、N⁺R⁷R⁸A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁷A^-、PR⁷、P(O)R⁷、P⁺R⁷R⁸A^-或亚 苯基，且 其中R⁹与上述定义相同， R⁵¹选自C_7-20烷基、取代的C_1-20烷基、取代芳基、蒽基、酰基、杂 环、铵烷基、烷基铵烷基和芳基烷基， R⁵²选自C_7-20烷基、取代的C_1-20烷基、聚烷基、取代芳基、蒽基、 芳基烷基、杂环、杂芳基、季杂环、季杂芳基和季杂芳基烷基，且 R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立选自下列的基团：氢、烷基、链烯基、炔基、 聚烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环、杂芳基、季杂环、季杂芳 基和季杂芳基烷基， 其中烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环和聚烷基任选具有一个 或多个碳原子被下列基团取代：O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰A^-、S、SO、SO₂、S⁺R⁹A^-、 PR⁹、P⁺R⁹R¹⁰A^-、P(O)R⁹或亚苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽，和 R¹³、R¹⁴、R¹⁵和R⁵²任选被一个或多个选自下列的基团取代：磺基 烷基、季杂环、季杂芳基、OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、 SO₃R⁹、氧代、CO₂R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、 P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-和C(O)OM， 其中R¹⁶和R¹⁷独立选自组成R⁹和M的取代基；或 R¹⁴和R¹⁵与它们所连接的氮原子一起形成环； R⁷和R³独立选自氢和烷基；和 一个或多个R^x独立选自：H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、酰 氧基、芳基、芳基烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、 聚醚、季杂环、季杂芳基、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、SO₃R¹³、 S⁺R¹³R¹⁴A^-、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴R¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、 NR¹⁴C(O)R¹³、C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、OR¹⁸、S(O)_nNR¹⁸、NR¹³R¹⁸、 NR¹⁸OR¹⁴、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、氨基酸、肽、多肽和碳水化物， 其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、聚烷基、杂环、酰氧 基、芳基烷基、卤代烷基、聚醚、季杂环和季杂芳基可以进一步被选 自下列的取代基取代：OR⁹、NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R、SO₃R⁹、 氧代、CO₂R⁹、CN、卤素、CONR⁹R¹⁰、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷、 P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、S⁺R⁹R¹⁰A^-或C(O)OM，和 其中R¹⁸选自：酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、杂环、杂芳基 和烷基， 其中酰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、杂环、杂芳基、烷基、 季杂环和季杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OR⁹、 NR⁹R¹⁰、N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-、SR⁹、S(O)R⁹、SO₂R⁹、SO₃R⁹、氧代、CO₂R⁹、CN、卤 素、CONR⁹R¹⁰、SO₃R⁹、SO₂OM、SO₂NR⁹R¹⁰、PO(OR¹⁶)OR¹⁷和C(O)OM， 其中在R^x中，一个或多个碳原子任选被下列基团取代：O、NR¹³、 N⁺R¹³R¹⁴A^-、S、SO、SO₂、S⁺R¹³A^-、PR¹³、P(O)R¹³、P⁺R¹³R¹⁴A^-、亚苯基、氨 基酸、肽、多肽、碳水化物、聚醚或聚烷基， 其中在所述聚烷基、亚苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化物中， 一个或多个碳原子任选被下列基团取代：O、NR⁹、N⁺R⁹R¹⁰A^-、S、SO、SO₂、 S⁺R⁹A^-、PR⁹、P⁺R⁹R¹⁰A^-或P(O)R⁹， 其中季杂环和季杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取 代：烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、 杂环、芳基烷基、卤素、氧代、OR¹³、NR¹³R¹⁴、SR¹³、S(O)R¹³、SO₂R¹³、 SO₃R¹³、NR¹³OR¹⁴、NR¹³NR¹⁴R¹⁵、NO₂、CO₂R¹³、CN、OM、SO₂OM、SO₂NR¹³R¹⁴、 C(O)NR¹³R¹⁴、C(O)OM、COR¹³、P(O)R¹³R¹⁴、P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-、 P(OR¹³)OR¹⁴、S⁺R¹³R¹⁴A^-和N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-， 前提为当R⁶为OH时，R¹、R²、R³、R⁴、R⁷和R⁸不能都为氢； 前提为当R⁵或R⁶为苯基时，只能R¹或R²之一为H； 前提为当q＝1，R^x为苯乙烯基、anilido或苯胺基羰基时，只能 R⁵或R⁶之一为烷基。