用作半胱天冬酶激活剂和细胞凋亡诱导剂的取代的4H－色烯和类似物及其应用

摘要

本发明涉及式(UI)所代表的取代的4H－色烯及其类似物，其中R₁－R₅、A、Y和Z如说明书中所定义。本发明还涉及关于式(I)化合物是半胱天冬酶激活剂和细胞凋亡诱导剂的发现。因此，本发明的半胱天冬酶激活剂和细胞凋亡诱导剂可用于在其中发生生长失控和异常细胞扩散的各种临床病症中诱导细胞死亡。

主权项

1.在动物中治疗对诱导细胞凋亡有反应的病症的方法，包括给需 要这样的治疗的动物施用有效量的选自下列的化合物： 2-氨基-3-氰基-7-羟基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-乙基氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-4H-色 烯； 2-氨基-3-氰基-7-羟基-4-(3-氰基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7，8-二羟基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-4H-色 烯； 2-氨基-3-氰基-7-氨基-4-(3，5-二氯苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-(3，5-二氯苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氯苯基)-4H-吲哚并[4，5-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-4-(3-氯苯基)-4H-吲哚并[4，5-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-7-氨基-8-甲基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯 基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-羟基-8-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯 基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-(3，5-二氟苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-4H-吲哚并[4，5-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-4-(3-氟苯基)-4H-吲哚并[4，5-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-7-氨基-4-(3-氟苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-(3-氟苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-(3-氰基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-(3-溴苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-乙基氨基-4-(3-溴苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-乙基氨基-4-(3-氯苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-乙基氨基-4-(3-硝基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-(3-氯苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-(3-硝基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-乙基氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-乙基氨基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-乙基氨基-4-(3-甲氧基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-乙基氨基-4-(3-氰基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-(3-吡啶基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-吡啶基)-4H-吲哚并[4，5-b]吡喃； 2，7-二氨基-3-氰基-4-(3-溴苯基)-4H-色烯； 2，7-二氨基-3-氰基-4-(3-氰基苯基)-4H-色烯； 2，7-二氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-4H-色烯； 2，7-二氨基-3-氰基-4-(3-氯苯基)-4H-色烯； 2，7-二氨基-3-氰基-4-(3-甲基苯基)-4H-色烯； 2，7-二氨基-3-氰基-4-(3-吡啶基)-4H-色烯； 2，7-二氨基-3-氰基-4-(3-硝基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-苯基-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-(2，4-二甲氧基嘧啶基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-(1，2，3，6-四氢苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-乙基氨基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(5-溴-3-吡啶基)-7-乙基氨基-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(5-溴-3-吡啶基)-7-甲氧基-4H-色烯； 2，7-二氨基-3-氰基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-吲哚并[4，5-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-4-(5-溴-3-吡啶基)-4H-吲哚并[4，5-b]吡喃； 2，7-二氨基-3-氰基-4-(5-溴-3-吡啶基)-4H-色烯； 2，7-二氨基-3-氰基-4-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-4H-吲哚并[4，5-b]吡 喃； 2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-4H-吲哚并[7，6-b] 吡喃； 2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-4H-吲哚并[7，6-b]吡喃； 3-氰基-2，7，8-三氨基-4-(3-甲氧基苯基)-4H-色烯； 3-氰基-2，7，8-三氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-4H-吲哚并[4，5-b]吡喃； 2-氨基-6-氯-3-氰基-7-甲基-4-苯基-4H-色烯； 2-氨基-4-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-氰基-7-二甲基氨基 -4H-色烯； 3-氰基-4-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)-2，7-二氨基-4H-色烯； 2-氨基-4-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-氰基-4H-吲哚并 [4，5-b]吡喃； 2-氨基-4-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-氰基-4H-吲哚并 [7，6-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-4H-吲哚并[7，6-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-4-(3-氰基-苯基)-4H-吲哚并[7，6-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-4-(3-三氟甲基-苯基)-4H-吲哚并[7，6-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-4H-吲哚并[7，6-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-4-(5-氰基-吡啶-3-基)-4H-吲哚并[4，5-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-4H-吲哚并[4，5-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-4-(喹喔啉-2-基)-4H-吲哚并[4，5-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-4-(5-氰基-吡啶-3-基)-4H-吲哚并[7，6-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-4H-吲哚并[7，6-b]吡喃； 2-氨基-7-溴-4-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-色烯； 2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-7-氯-3-氰基-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-4H-咪唑并[4，5-h] 色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-8-甲基-4H-咪唑 并[4，5-h]色烯； 2-氨基-3-氰基-7-吡咯烷-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-4H-色 烯； 2-氨基-3-氰基-7-哌嗪-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-N-吗啉-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-4H-色 烯； 2-氨基-3-氰基-7-吡咯-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-二甲基氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-4- 甲基色烯； 2-氨基-3-氰基-4-苯基-4-甲基色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4-磷酸-二哌啶盐-5-甲氧基苯基)-4H- 吲哚并[4，5-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-7-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基)-4H-苯并硫吡喃； 2-氨基-3-氰基-4-苯基-1，4-二氢喹啉； 2-氨基-3-乙氧基羧基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-4H-吲哚并 [4，5-b]吡喃； 2-氨基-3-甲基羧基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-4H-吲哚并 [4，5-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-7-氨基-8-羟基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯 基)-4H-色烯； 2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-9-甲基-4H-咪唑并 [4，5-h]色烯； 3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-2-甲基氨基-9-甲基-4H-吡 咯并[3，2-h]色烯； 2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-9-甲基-4H-吡咯并 [3，2-h]色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-4H-吡嗪并[2，3-h]色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-4H-吡嗪并[2，3-h] 色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-8-氧代-4，7，8，9- 四氢咪唑并[4，5-h]色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-吲哚并[7，6-b]吡 喃； 2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-4H-吲哚并[7，6-b]吡喃； 2-氨基-3-氰基-7，8-亚甲二氧基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯 基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7，8-亚甲二氧基-4-(3-甲氧基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-4H-咪唑并[4，5-h]色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-4H-呋喃并[2，3-h] 色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-4H-呋喃并[2，3-h]色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-4H-噻吩并[2，3-h] 色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-4H-吡唑并[2，3-h]色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-4H-吡唑并[2，3-h] 色烯； 2，7-二氨基-3-氰基-4-苯基-4H-色烯； 2，7-二氨基-3-氰基-4-(3-碘苯基)-4H-色烯； 2，7-二氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-羟基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-(2-甲基丁酰基氨基)-4-(3-溴-4，5-二甲氧基 苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-二甲基氨基-4-(3-(2-苯基丁酰氧基)-苯 基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-7-二甲基氨基-4-(3-(2-甲基丁酰氧基)-苯 基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-4H-色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-8-氧代-4，7，8，9-四氢咪唑并 [4，5-h]色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-4，7，8，9，10-五氢-8，9-二氧 基吡嗪并[2，3-h]色烯； 2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-4，7，8，9，10-五氢 -8，9-二氧基吡嗪并[2，3-h]色烯； 或其可药用盐或前药。