制备异噁唑甲酰胺及其类似物的方法和中间体

摘要

制备通式(I)，尤其是式(I’)的鼻病毒蛋白酶抑制剂的有效的合成路线，用于这些合成路线的关键中间体，以及可用于这些合成路线的连续膜反应器。这些通式(I)的化合物，以及含有这些化合物的药物组合物，适合于治疗感染一种或多种细小核糖核酸病毒的患者或宿主。∴∴

主权项

1.一种用于制备通式IA的抗细小核糖核酸病毒剂的方法：包括：步骤A：通式IIA化合物的制备：包含以下子步骤：(a)通过所述通式XIII的化合物与1，1′-羰基二咪唑反应，随后用通式XIIIA的化合物处理将通式XIII的化合物转化为通式XIV的β-酮酯；(b)通过所述通式XIV的β-酮酯与通式XVI的化合物反应，将通式XIV的β-酮酯转化为通式XV的烯醇酯；(c)氢解通式XV的烯醇酯得到通式XVII的化合物；(d)通过所述通式XVII的化合物与通式R₂₀-X的化合物反应，将通式XVII的化合物酰化得到通式XVIII的化合物，其中X为任何适宜的卤化物基团；且(e)酶催化水解通式XVIII的化合物得到通式IIA的化合物；以及步骤B：将通式IIA的化合物与通式III的化合物进行酰胺-形成反应：其中Lv为任何适宜的离去基团；Z′为任何适宜的N原子保护基；R₁为H、F或C₁-C₄-饱和烷基；R₂和R₃各自独立的为H或其中n为0到5的整数，A₁为CH或N，A₂和每个A₃独立地选自：C(R₄₁)(R₄₁)、N(R₄₁)、S、S(O)、S(O)₂、和O，且A₄为NH或NR₄₁，其中每个R₄₁独立地为H或C₁-C₄-饱和烷基，条件是上述由A₁、A₂、(A₃)_n、A₄和C＝O形成的环上不存在超过两个相连的杂原子，且至少R₂和R₃之一为R₄为R₆为H、F或C₁-C₄-饱和烷基；R₇和R₈各自独立地为H或C₁-C₄-饱和烷基，条件是至少R₇和R₈之一为C₁-C₄-饱和烷基；R₉为具有一到三个选自O、N、和S的杂原子的五元杂环；R₂₀为以及Z和Z₁各自独立地为H、F、C₁-C₄-饱和烷基、-C(O)R₂₁、-CO₂R₂₁、CN、-C(O)NR₂₁R₂₂、-C(S)R₂₁、-C(S)NR₂₁R₂₂、-NO₂、-SOR₂₁、-SO₂R₂₁、-SO₂NR₂₁R₂₂、-SO(NR₂₁)(OR₂₂)、-SONR₂₁或-SO₃R₂₁，其中R₂₁和R₂₂各自独立地为H或C₁-C₄-饱和烷基，条件是Z和Z₁两个不都是H。